Li-Fraumeni-sindroom, of LFS, is 'n genetiese toestand wat individue aan 'n verskeidenheid verskillende kankers voorspel. Mense met LFS ontwikkel dikwels hierdie kankers vroeër in die lewe as wat tipies is in die algemene bevolking. Daar kan ook 'n groter risiko wees vir tweede of daaropvolgende kankers in LFS.
Die sindroom is eers erken in verskeie gesinne wat vroeg in die lewe 'n wye verskeidenheid verskillende kankers, veral sarkome, ontwikkel het.
Daarbenewens het familielede in die loop van 'n leeftyd meer geneig om verskeie, nuwe en verskillende kankers te ontwikkel. Frederick Li en Joseph Fraumeni, Jr, was dokters wat eers in 1969 oor hierdie bevindinge gerapporteer het, en so het LFS sy naam gekry.
Waarom die Hoër Risiko van Kanker?
Mense met Li-Fraumeni-sindroom het 'n hoër risiko van kanker omdat hulle geërf het wat bekend staan as 'n kiemlynmutasie in 'n belangrike gen genaamd TP53.
'N Kiemlynmutasie is 'n genetiese verandering wat plaasgevind het in die kiemlyn van die geaffekteerde individu se ouers - dit is 'n mutasie wat aanvanklik voorkom in die selle in die eierstokke of testes wat aanleiding gee tot eier en sperma. Mutasies in hierdie selle is die enigste soorte mutasies wat direk tydens die bevrugting direk na die nageslag oorgedra kan word wanneer die eier en die saad bymekaarkom om 'n sigoot te vorm. Dus, kiemlyn mutasies sal elke sel in die liggaam van die nuwe nageslag beïnvloed; In teenstelling ontwikkel somatiese mutasies iewers in 'n individu op 'n stadium na bevrugting, of baie, baie later, en hulle beïnvloed 'n veranderlike aantal selle in die liggaam.
Die belangrikste kiemlyn mutasies in families met LFS is diegene wat die funksie van die TP53-geen beïnvloed. In die wêreld van kankernavorsing is die TP53-gen so krities dat dit die "voog van die genoom" genoem word.
TP53 is 'n tumor suppressor geen-dit is, dit is 'n geen wat 'n sel van een stap op die pad na kanker beskerm.
Wanneer hierdie geen so verander dat dit nie werk soos dit bedoel is nie, of so dat die funksie daarvan aansienlik verminder word, kan die sel tot kanker vorder, dikwels in kombinasie met ander genetiese veranderinge. Toetse vir TP53- kiemlynmutasies is in 1990 eers ontwikkel toe die verband tussen p53 en LFS bevestig is. Sedertdien is byna 250 mutasies regdeur die TP53- gen opgespoor.
'N Mutasie in 'n ander geen, hCHK2, is ook met LFS geassosieer, maar die betekenis daarvan is onduidelik. Die hCHK2-geen is 'n tumor-suppressor geen wat geaktiveer word in reaksie op DNA-skade. Slegs 'n klein aantal families dra hierdie mutasie, en diegene wat geraak word, het 'n soortgelyke aantal kwaadaardigheid as dié met die TP53-mutasies.
Hoe hoog is die risiko?
Daar word beraam dat oor die algemeen 'n persoon met LFS 'n 50 persent kans het om kanker te ontwikkel teen die ouderdom van 40 en soveel as 'n 90 persent kans op die ouderdom van 60. As jy LFS het, hang jou individuele risiko gedeeltelik af van of jy manlik of vroulik is, met vroue wat oor die algemeen 'n hoër risiko as mans het.
As jy na die leeftyd risiko van kanker by mans en vroue met LFS op die ouderdom van 50 kyk, is die risiko van kanker as volg af: 93 persent vir vroue en 68 persent vir mans.
As hulle kanker ontwikkel, is vroue ook geneig om die kanker op vroeë ouderdom te ontwikkel: 29 jaar, gemiddeld, teenoor 40 jaar by mans.
Die hoër risiko vir vroue is hoofsaaklik te wyte aan die begin van borskanker, volgens die studie deur Mai en kollegas. Hierdie navorsers het ook gevind dat onder vroue wat positief getoets het vir TP53-mutasies, borskanker by verre die mees algemene maligniteit was. Die kumulatiewe voorkoms van borskanker was ongeveer 85 persent op die ouderdom van 60. In dieselfde studie het borskanker risiko aansienlik toegeneem gedurende die vrou se 20's, wat bevestig dat borskanker-sifting vanaf 20 jaar 'n goeie praktyk by vroue met LFS is.
Hierdie vlak van risiko vir TP53 mutasies is vergelykbaar met dié wat by vroue met kiemlynmutasies in BRCA1 en BRCA2 gevind is. Hierdie gene het prominent geword met populêre verslagdoening oor genetiese toetsing van BRCA1 / 2-mutasies en voorkomende mastektomieë (deur bekende persoonlikhede soos Angelina Jolie).
Wat is die kernkankers betrokke?
Enige kanker kan enige tyd in enige individu ontwikkel. Mense met LFS is egter bekend dat hulle vroeë kankerdiagnoses en hoë leeftydrisiko van verskeie "kern" soorte kanker het, insluitend die volgende:
- Osteosarkom - die mees algemene tipe kanker wat in die bene begin
- Sagteweefsel sarkome - 'n tipe kanker wat uit sekere weefsels ontwikkel, soos vet, spier, senuwees, veselagtige weefsels, bloedvate, of diep velweefsels
- Vroeë aanvang borskanker
- Breingewasse
- Leukemie - 'n kanker van die bloedvormende selle
- Adrenale kortikale karsinoom - 'n kanker van die adrenale korteks, wat die buitenste laag van die byniere is. Die adrenale kliere lê bo-op die niere en speel 'n belangrike rol in verskeie hormonale funksies.
In 'n studie van Kleihues in 1997 was die algemeenste sarkoom in LFS osteosarkom, wat ooreenstem met 12,6 persent van gevalle, gevolg deur breingewasse (12 persent) en sagteweefsel sarkome (11.6 persent). Van die sagteweefsel sarkome, rhabdomyosarcomas (RMS) is die mees algemene geïdentifiseer. Ander minder gereelde sarkome wat gerapporteer word, sluit in fibrosarcomas (wat nie meer as 'n ware entiteit beskou word nie), atipiese fibroxanthomas, leiomyosarkome, orbitale liposarkome, spelselaromas, en ongedifferensieerde pleomorfiese sarkome. Hematologiese neoplasmas, of bloedkanker (soos akute limfoblastiese leukemie en Hodgkin se limfoom) en adrenokortiese karsinoom het onderskeidelik met 4,2 en 3,6% plaasgevind.
Aangesien meer gesinne met genetiese mutasies tipies van LFS geïdentifiseer is, is baie meer kankers betrek.
Die LFS kanker spektrum het uitgebrei om melanoom, long-, spysverteringskanaal, skildklier, eierstok en ander kankers in te sluit.
Gebaseer op tradisionele assesserings, lyk die risiko van die ontwikkeling van sagteweefsel sarkom en breinkanker die grootste in die kinderjare, terwyl die risiko van osteosarkom die hoogste kan wees gedurende adolessensie. Die risiko van vroulike borskanker neem aansienlik toe op die ouderdom van 20 en styg steeds ouer volwassenheid. Hierdie statistieke is egter onderhewig aan verandering, aangesien die praktyke van toetsing vir kanker-predisposisie gene ontwikkel het.
Hoe is Li-Fraumeni-sindroom gedefinieer?
Daar is verskillende kriteria en definisies vir hierdie sindroom. Sommige is meer inklusief as ander. Klassieke LFS is die mees beperkende definisie, aangesien dit 'n sarkomdiagnose vereis voor die ouderdom van 45, terwyl die volgende definisies soos die Chompret-kriteria gepoog het om te ontwikkel in wetenskaplike kennis oor tumor tipes en oor die ouderdom by diagnose.
Klassieke LFS kriteria:
- U word gediagnoseer met 'n sarkoom ('n tipe kanker wat spiere / skelets / gewrigte / vet oorsprong insluit) voor 45 jaar oud en
- 'N Eerste graad familielid (ouer, broer of suster) met enige kanker wat voor 45 jaar en ouderdom gediagnoseer is
- Nog 'n eerste- of tweedegraadse familielid (insluitende tantes, ooms en meer) met enige kanker gediagnoseer voor 45 jaar oud of 'n sarkoom wat op enige ouderdom gediagnoseer is.
Li-Fraumeni-agtige (LFL) kriteria:
- Die LFL-kriteria het 'n breër net aangewend om ander kanker tipes in te sluit en sluit in familielede wat na ouderdom 45 gediagnoseer is, en daar is twee verskillende definisies in gebruik:
- Berkdefinisie: Jy word gediagnoseer met enige kinderkanker of sarkom, brein tumor of adrenokortiese karsinoom wat voor 45 jaar oud en ' n eerste- of tweedegraadsverwant met 'n tipiese Li-Fraumeni-kanker gediagnoseer is (sarkom, borskanker, brein tumor, adrenokortikale karsinoom of leukemie) op enige ouderdom en ' n eerste- of tweedegraadse familielid met enige kanker voor 60 jaar oud.
- Eels definisie: Jy het 2 eerste of tweede graad familielede met Li-Fraumeni-verwante kwaadaardighede (sarkoom, borskanker, brein tumor, leukemie, adrenokortiese tumor, melanoom, prostaatkanker, pankreaskanker) op enige ouderdom.
Chompret kriteria:
- U het 'n tumor wat deel uitmaak van die Li-Fraumeni-tumor spektrum (sagteweefsel sarkom, osteosarkoom, premenopausal borskanker, brein tumor, adrenokortiese karsinoom, leukemie of bronchoalveolêre longkanker) voor die ouderdom van 46 jaar en ten minste een eerste- of tweede- graad relatief met 'n Li-Fraumeni-tumor (behalwe borskanker, indien u borskanker het) voor 56 jaar of met verskeie gewasse of
- U het veelvuldige gewasse (behalwe meervoudige borstumore), waarvan 2 behoort aan die Li-Fraumeni-tumurspektrum en waarvan die eerste voor 46 jaar of ouderdom plaasgevind het of
- U word gediagnoseer met adrenokortiese karsinoom of choroid plexus tumor, ongeag familiegeskiedenis.
Volgens die hersiening van LFS deur Schneider en kollegas, het minstens 70 persent van individue wat klinies gediagnoseer is (dit is met behulp van definisies soos dié hierbo) 'n identifiseerbare skadelike kiemlynmutasie in die TP53-tumoronderdrukkingsgen.
Bestuur van Kankers
As 'n individu met LFS kanker ontwikkel, word roetine-kankerbehandeling aanbeveel, met uitsondering van borskanker, waarin mastektomie eerder as lumpektomie aanbeveel word om die risiko's van 'n tweede borskanker te verminder en ook bestralingsterapie te voorkom.
Diegene met LFS word aangeraai om stralingsterapie waar moontlik te vermy om die risiko vir sekondêre stralingsgeïnduceerde kwaadaardighede te beperk. Wanneer straling egter medies nodig word om die kans op oorlewing uit 'n gegewe maligniteit te verbeter, kan dit na goeddunke van die behandelende geneesheer en pasiënt gebruik word.
Screening en Surveillance
Daar is 'n groeiende oproep vir kundiges om 'n konsensus te vorm oor hoe gesinne met FLS gekeur en versorg moet word. Ongelukkig, terwyl die wetenskap vinnig ontwikkel, bestaan daar nie so 'n konsensus op alle gebiede nie.
Die frekwensie van skadelike TP53 mutasies in die algemene bevolking is onbekend, en die ware frekwensie van FLS is onbekend. Skattings wissel tussen 1 in 5 000 en 1 in 20 000. Aangesien meer gesinne TP53 toetse ondergaan, kan die ware voorkoms van LFS duideliker word.
Die aanspreek van borskanker risiko
In die Verenigde State beveel die Nasionale Omvattende Kankernetwerk (NCCN) riglyne jaarlikse bors MR aan vir ouderdomme 20-29 jaar en jaarlikse MRI en mammografie vanaf 30 tot 75 jaar. In Australië, beveel nasionale riglyne aan dat bilaterale mastektomie aangebied word, anders word jaarlikse bors MR aangeraai vanaf 20 tot 50 jaar. Schon en kollegas beveel aan dat die opsie vir risikoverminderende bilaterale mastektomie of borsondersoek oorweeg moet word by vroue sonder kanker met 'n mutasie in die TP53- geen.
NCCN Aanbevelings
Op grond van die bevinding dat borskankerrisiko aansienlik na die tweede dekade toeneem, het aanbevelings ingesluit dat bilaterale mastektomie vanaf die ouderdom van 20 oorweeg moet word. Die jaarlikse borskankerrisiko piep op die ouderdom van 40-45 jaar en neem dan af, so dat bilaterale mastektomie minder geneig om vroue meer as 60 jaar te bevoordeel.
- Bors bewustheid, vanaf die ouderdom van 18 jaar, met periodieke, konsekwente bors selfondersoek.
- Kliniese bors eksamen, elke 6-12 maande, vanaf 20 jaar
- Ouderdom 20-29 jaar, jaarlikse bors MRI-vertoning met kontras
- Ouderdom 30-75 jaar, jaarlikse bors MRI sifting met kontras en mammogram met inagneming van Tomosintese
- Ouderdom> 75 jaar, bestuur moet op individuele basis oorweeg word.
- Vir vroue met 'n TP53-mutasie wat vir borskanker behandel word, en wat nie 'n bilaterale mastektomie gehad het nie, moet screening met jaarlikse bors MRI en mammogram voortgaan soos hierbo beskryf.
- Wanneer die opsie van risikoverminderende mastektomie bespreek word, behoort daar raadsaam te wees rakende graad van beskerming, graad van ouderdomspesifieke kankerrisiko, rekonstruksieopsies en mededingende risiko's van ander kankers. Psigososiale, sosiale en kwaliteit-van-lewe aspekte van die ondergaan van risiko-vermindering mastektomie moet ingesluit word in sulke besprekings.
Die aanspreek van ander kanker risiko
NCCN Aanbevelings
- Omvattende fisiese eksamen insluitend neurologiese ondersoek met 'n hoë indeks van vermoede vir seldsame kankers en tweede kwaadaardigheid in kankeroorlewendes elke 6-12 maande.
- Kolonoskopie en boonste endoskopie elke 2-5 jaar vanaf 25 jaar of 5 jaar voor die vroegste bekende dikdermkanker in die gesin (wat ook al eerste voorkom).
- Jaarlikse dermatologiese ondersoek wat vanaf 18 jaar begin.
- Jaarlikse hele liggaam MRI
- Jaarlikse brein MRI kan uitgevoer word as deel van die hele liggaam MRI of as 'n aparte eksamen.
Ander vorms van Screening en Surveillance
Daar was 'n loodsverhoor van positron-emissie-tomografie (FDG-PET) / CT-skanderings by volwassenes met LFS wat tumore in drie van 15 individue aangetref het. Hierdie PET-CT-skanderings, alhoewel dit goed is om sekere gewasse te vind, verhoog ook blootstelling aan straling elke keer as hulle klaar is, en so is hierdie metode van skandering gestaak en is dit oorgeskakel na hele liggaam MRI vir volwassenes met TP53- skadelike variante.
Verskeie navorsingsgroepe het begin om 'n intensiewe siftingsprogram te gebruik, insluitende 'n vinnige MRI van die hele liggaam, brein MRI, abdominale ultraklankondersoek en laboratoriumtoetse van adrenale kortikale funksie. Hierdie soort bewakingsprogram kan die oorlewing van mense met LFS verbeter deur tumore op te spoor voordat daar simptome is, maar meer studies is nodig om aan te toon dat hierdie tipe regime werk by volwassenes en kinders met LFS.
Individue met LFS is gevra oor hul houding ten opsigte van kankeropname, en die meeste blyk te glo in die waarde van toesig om gewasse vroeg op te spoor. Hulle het ook 'n gevoel van beheer en sekuriteit gerapporteer wat verband hou met deelname aan 'n gereelde toesigprogram
Toets Kinders vir TP53 Mutasies
Dit is moontlik om kinders en adolessente te toets vir die merkwaardige mutasies van LFS, maar daar is kommer uitgespreek oor die potensiële risiko's, voordele en beperkings om dit te doen, insluitend die gebrek aan bewese toesig- of voorkomingstrategieë, en bekommernisse oor stigmatisering en diskriminasie.
Dit is aanbeveel dat toetse individue jonger as 18 jaar oud vir TP53 patogene variante gedoen word binne 'n program wat beide voor-toets en na-toets inligting en berading verskaf.
> Bronne:
> Ballinger ML, Beste A, Mai PL, et al. Baseline toesig in Li-Fraumeni sindroom met behulp van hele liggaam magnetiese resonansie beelding: 'n meta-analise [gepubliseer aanlyn 3 Augustus 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni Sindroom. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon en Marc Tischkowitz. Kliniese implikasies van kiemlynmutasies in borskanker: TP53. Borskanker Res Behandel. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Beste AF, Peters JA, et al. Risiko's van eerste en daaropvolgende kankers onder TP53 mutasie-draers in die NCI LFS kohort. Kanker . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> NCCN kliniese praktyk riglyne in onkologie 1.2018 - 3 Oktober 2017: Genetiese / familiale hoërisiko-assessering: bors en eierstok. NCCN Kliniese Praktykriglyne: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. 2009 weergawe van die Chompret kriteria vir Li Fraumeni sindroom . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.