'N Paar ATO-voorskotte wat jy moet weet
Arseen trioksied - ook bekend as ATO, of Trisenox - is 'n anticancer behandeling vir 'n subtype van akute myeloïde leukemie bekend as akute promyelocytische leukemie, of APL . Hierdie leukemiese subtipe word ook die "M3 subtipe" van akute myeloïde leukemie genoem .
Resultate wat ATO gebruik in die behandeling van pas gediagnoseerde pasiënte met lae-tot-intermediêre risiko-APL, was baie gunstig.
Hierdie suksesse het ook wetenskaplike navorsing aangespoor om die potensiële gebruik van ATO in baie ander kankers as APL te ondersoek, insluitend nie-leukemie maligniteite soos metastatiese dikdermkanker en die brein tumor , glioblastoma multiforme.
ATO word dikwels gekombineer met all-trans retinoësuur (ATRA), 'n retinoïedmiddel wat gebruik word in die behandeling van akute promyelositiese leukemie. Retinoïedverbindings kan reseptore op selle bind om belangrike aksies op sellulêre lewensiklusse te hê. Die kombinasie van ATRA plus ATO het getoon dat dit beter is as ATRA plus chemoterapie in die behandeling van standaardrisiko-pasiënte met pas gediagnoseerde akute promyelositiese leukemie (APL).
Hoe werk ATO?
Die werkingsmeganisme van ATO is nie heeltemal verstaan nie.
In laboratoriumstudies van menslike promyelositiese leukemie-selle het ATO veranderings in die voorkoms van die selle sowel as breek in die DNA veroorsaak, wat beide dui op 'n proses bekend as apoptose, of geprogrammeerde seldood.
ATO veroorsaak ook skade aan die fusie-proteïen wat deur hierdie promyelositiese selle, Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alfa), genoem word. Fusie-proteïene is proteïene wat geskep word deur die toevoeging van twee of meer gene wat oorspronklik vir afsonderlike proteïene gekodeer is.
ATO vir APL
ATO is goedgekeur vir gebruik in die behandeling van sekere gevalle van akute promyelositiese leukemie , of APL, soos volg:
- Nuwe gediagnoseerde lae-tot-intermediêre risiko APL, waarby die ATO gebruik word in kombinasie met all-trans-retinoïensuur, of ATRA.
- Terugval / refraktêre APL, in mense wie se vorige behandelings 'n retinoïed en chemoterapie ingesluit het, in die teenwoordigheid van sekere genetiese veranderinge in die kankerselle - die t (15; 17) translokasie en / of die teenwoordigheid van pro-myelositiese leukemie / retinoïensuur -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) geen.
'N Persoon se witbloedselle (WBC) tel by voorlegging, of ten tyde van die aanvanklike evaluering en diagnose van APL, word dikwels gebruik om hierdie APL risikogroepe te skep, waardeur die volgende kategorieë gebruik word:
- Lae- of intermediêre risiko APL = Aanvanklike WBC telling ≤ 10,000 / microL;
- Hoërisiko-APL = Aanvanklike WBC-telling> 10,000 / mikroL.
Die veiligheid en effektiwiteit van ATO by kinders ouer as 17 jaar is nie vasgestel nie. Geen inligting is beskikbaar vir kinders jonger as 5 jaar en data is beperk by ouer kinders. In een analise is sewe pasiënte onder die ouderdom van 18 jaar (tussen 5 en 16 jaar) behandel met ATO teen die aanbevole dosis van 0.15 mg / kg / dag, en vyf pasiënte het 'n volledige reaksie bereik.
Die reaksietariewe van ander AML subtipes by ATO is nie ondersoek nie. Studies met ATO is aan die gang, en in die toekoms kan daar verskeie bykomende toepassings vir hierdie agent wees vir die behandeling van kanker.
ATO + ATRA as induksieterapie
Die behandeling van APL verskil van dié van ander tipes AML. Die eerste stap van behandeling, bekend as induksie, het ten doel om vergifnis te bewerkstellig en behels die afwyking van die abnormale selle van APL, die promyelosiete, om op te groei in meer normale selle.
Alle trans-retinoësuur, of ATRA, is 'n nie-chemoterapeutiese middel wat dikwels gebruik word vir induksie, aangesien dit die maligne promyelosiete dwing om in neutrofiele te verouder. Dit is 'n verbinding wat verband hou met vitamien A. ATRA, alleen is egter oor die algemeen nie voldoende om die werk te doen om remissie te veroorsaak nie - dit wil sê, remissions met ATRA, alleen, is geneig om kortstondig te wees, wat slegs 'n paar maande lank duur .
Dus, ATRA word gewoonlik gekombineer met ander middels om remissie te veroorsaak by mense met APL. ATRA gekombineer met anthracyclin-gebaseerde chemoterapie is die standaardbehandeling waarvoor daar die mees omvattende kliniese ervaring en die grootste hoeveelheid data is.
Daar is egter 'n bietjie belangstelling in die gebruik van ATO (waar beskikbaar) by ATRA, in die plek van standaard anthracyclin-gebaseerde chemo. Aanvanklik is dit gesien as 'n opsie vir mense wat nie antracyklin-gebaseerde chemoterapie kon duld nie. Onlangse kliniese proefdata dui egter daarop dat die kombinasie van ATRA + ATO uitkomste kan lewer wat net so goed is, indien nie beter as standaardregimes wat ATRA met chemoterapie kombineer nie - in die regte pasiënt tipes.
Die meeste van die ATRA + ATO data kom uit studies waarin mense APL en intermediêre risiko APL gehad het; Daar is minder inligting beskikbaar oor hoe ATRA + ATO kan vergelyk met ATRA + chemo by pasiënte met hoërisiko-APL.
Konsolideringsterapieë
Soos met ander vorme van AML, word pasiënte met APL ook addisionele behandeling ontvang, baie gou nadat hul aanvanklike induksie-regime voltooi is, en hierdie later behandeling staan bekend as konsolidasie-terapie.
Die spesifieke geneesmiddelregime wat gebruik word, hang gedeeltelik af van watter behandelings as induksieterapie gegee is. Voorbeelde van konsolidasie terapieë volg:
- Antracykline + ATRA vir 'n paar siklusse (verskillende antracykline mag in verskillende siklusse gebruik word)
- Antracykline + sitarabien vir ten minste 2 siklusse
- ATO vir 2 siklusse oor sowat 75 dae, dan ATRA + anthracycline vir 2 siklusse
- ATRA plus ATO vir verskeie siklusse
Instandhoudingsterapieë
Vir sommige pasiënte met APL, kan konsolidasie gevolg word deur 'n onderhoudsbehandeling met ATRA vir ten minste 'n jaar. Soms word lae dosisse chemo-middels 6-mercaptopurine (6-MP) en metotreksaat ook gegee.
ATO vir ander siektes-voorlopige navorsing
Sukses met ATO in die behandeling van APL het wetenskaplike belangstelling in potensiële rolle vir ATO aangewend in die behandeling van ander kwaadaardighede.
In baie gevalle is die navorsing baie voorlopig, soms beperk tot "proefbuise en dierstudies", maar die feit dat ATO in so 'n verskeidenheid verskillende siektetoestande en -instellings ondersoek word, is op sigself merkwaardig.
'N Voorbeeld van hierdie verskillende navorsingsaanwysings volg.
Longmetastases van kolonkanker
Adoptiewe T- selterapie is 'n behandeling wat gebruik word om die immuunstelsel te help om kanker en ander siektes te beveg. T-selle word van die pasiënt afgehaal en in die laboratorium gegroei om die kanse van 'n suksesvolle immuunstelselrespons te maksimeer, en dan terug te sit in die pasiënt om kanker te beveg.
In 'n dierstudie deur Wang en kollegas wat in Oncotarget gepubliseer is, het ATO gekombineer met sitotoksiese T-selle 'n sinergistiese effek en verlengde oorlewingstyd in 'n longmetastase-model van kolonkanker. Wang en navorsers het opgemerk dat suksesse met adoptiewe T-selterapie dikwels toegeskryf word aan die vermindering van regulatoriese T-selle en dat ATO positiewe effekte kan hê deur hierdie selle uit te laat.
Longmetastases van Lewerkanker
Gegewe die sukses van ATO in APL, het navorsers gewonder of ATO 'n soortgelyke effek op lewerkanker kan hê. Infusies van ATO het getoon dat die tumorgroei in lewerkanker inhibeer, volgens 'n verslag van Lu en kollegas.
Daarbenewens is ATO na berig word 'n effektiewe medisyne in die behandeling van longmetastases van lewerkanker met verwante kankerpyn. Lu en kollegas het opgemerk dat studies het getoon dat ATO die inval en metastase van lewerkanker-selle kan inhibeer deur 'n proteïen genaamd RhoC te inhibeer en dat RhoC en sy "neefmolekule", ezrin, betrokke kan wees by die anti-tumorfunksie van ATO .
Daarom het hulle ten doel om die meganisme van die remming van metastatiese lewerkanker selle deur ATO te bestudeer. Hulle het die uitdrukkingspatrone van ezrin voor en na ATO-behandeling gebruik as hul venster van waarneming, en hulle het bevind dat ATO-behandeling die uitdrukking van ezrin in lewerkanker aansienlik kan reguleer.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, of GBM, is 'n vinniggroeiende, aggressiewe brein tumor. Dit is die tipe kanker wat Ted Kennedy se lewe geneem het en die een wat senator John McCain in 2017 gediagnoseer is.
Arseen trioksied is aangemeld om te inhibeer, maar nie die groei van 'n wye verskeidenheid soliede tumore, insluitend GBM, teen 'n klinies veilige dosis (1-2 μM) terug te keer nie. Yoshimura en kollegas het opgemerk dat 'n lae konsentrasie (2 μM) arseenrioksied die differensiasie van GBM-selle kan veroorsaak en kan ook die effek van ander antikankerterapieë verbeter wanneer dit in kombinasie in hul muisstudie gebruik word. Die hoop is dat dit nuwe geleenthede kan verteenwoordig vir toekomstige GBM terapieë.
osteosarkoom
Osteosarkom is 'n algemene beenkanker, en geneesmiddels het nie die afgelope 25 tot 30 jaar veel beweeg nie.
'N Proses wat outofagie noem, verwys na die selosie se lysosome wat die proteïen aggregate en die beskadigde organelle elimineer. In wese word die asblik verwyder om die sel se sitoplasma skoon te hou.
Outofagie modulasie is beskou as 'n potensiële terapeutiese strategie vir osteosarkoom, en die vorige studie het aangedui dat ATO beduidende anti-kankerverwekkende aktiwiteit toon.
Wu en kollegas het onlangs gewys dat ATO verhoogde outofagiese aktiwiteit in eksperimentele menslike osteosarkomaselle (sellyn MG-63). Interessant genoeg het die blokkering van outofagie (met behulp van dwelms of genetiese ingenieurswese) die ATO-geïnduceerde sellood verminder , wat daarop dui dat ATO autofagiese sel dood in MG-63 selle veroorsaak.
Wu en kollegas het gesluit: "Tesame, hierdie data toon dat ATO osteosarkom sel dood veroorsaak deur oormatige outofagie te veroorsaak, wat deur die ROS-TFEB-pad bemiddel word. Die huidige studie bied 'n nuwe anti-tumor meganisme van ATO behandeling in osteosarkoom. "
'N Woord Van
Oor die afgelope dertig jaar het APL van 'n hoogs dodelike siekte na 'n hoogs geneesbare een gegaan. Behandelingstrategieë met ATRA, chemoterapie, en meer onlangs ATO, word as instrumentele beskou in hierdie voorskotte.
Met hierdie vooruitgang, is daar egter nog 'n "onbepaalde grondgebied". Langer langtermyn veiligheid en effektiwiteit van ATO kan hier oorweeg word, hoewel langtermyndata met ATO + ATRA wat tot dusver gerapporteer is gunstig was. Nog 'n onbeperkte area kan wees wat die voorkeur-instandhoudingsterapieë in die era van ATRA / ATO is.
> Bronne:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Langtermyn uitkoms van akute promyelositiese leukemie behandel met all-trans-retinoïensuur, arseenrioksied, en gemtuzumab. Bloed . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Effekte van arseen trioksied op die uitdrukking van ezrin in hepatosellulêre karsinoom. Geneeskunde (Baltimore). 2017 Sep; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X, et al. Randomized kliniese kontrole studie van lokoregionele terapie gekombineer met arseen trioksied vir die behandeling van hepatocellulêre karsinoom. Kanker . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, et al. Die sinergistiese antitumor-effek van arseen-trioksied gekombineer met sitotoksiese T-selle in pulmonale metastase-model van kolonkanker. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.