Jou liggaam het verskillende soorte witbloedselle. Een soort, die limfosiet , kom in twee hooftipes voor: die B-sel en die T-sel. Hier, in die konteks van kankerbehandeling, is ons veral besig met die tweede tipe, die T-sel.
Dus, wat is chimeriese antigeenreceptor (CAR) T-selterapie? Kortliks, dit is 'n nuutste terapie wat jou eie T-selle geneties programmeer om beter te wees om kanker te herken en aan te val.
Dit is een van die verskillende tipes immunoterapieë wat ondersoek word. As jy belangstel in die biotegnologie agter hierdie tipe terapie, bied ' n meer gedetailleerde verduideliking van hoe CAR T-selterapie werk bied dat perspektief.
Hier is die fokus op hierdie "lewende terapieë" en ander soortgelyke behandelings wat deur T-selle werk - jou liggaam se "immuunstelsel soldate" - om kanker te beveg deur die tumorcellen te herken en aan te val. Sommige kankerterapieë wat jou T-selle van jou liggaam gebruik, is reeds goedgekeur, en ander sal na verwagting baie gou volg.
Die weg gebaan met immuniteitsgebaseerde behandelings
Om jou liggaam se immuunstelsel te bekamp om te probeer om kanker te beveg, is nie heeltemal nuut nie. Trouens, daar is voorbeelde van sulke terapieë (wat fokus op die T-selrespons) wat reeds FDA-goedkeuring ontvang het: sipuleucel-T, ipilimumab en blinatumomab, byvoorbeeld.
behandeling | Kanker Tipe | Immuunstelsel-aksie |
Sipuleucel-T (Provenge) | Sekere gevalle van gevorderde prostaatkanker |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Sekere gevalle van kwaadaardige melanoom velkanker |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Terugval of refraktêre B-sel voorloper akute limfoblastiese leukemie (ALLE) by volwassenes en kinders. |
|
Een van hulle, sipuleucel-T, klink baie soos 'n CAR T-selterapie deurdat dit jou immuun selle gebruik wat eerste van die bloedstroom individueel afgehaal word en dan in die laboratorium verwerk word; hulle word geaktiveer en gemaak om meer te reageer op die tumorcellen, dan weer in die bloedstroom as die terapie ingespuit.
Sipuleucel-T word beskou as 'n "outoloë entstof" of 'n "outoloë sellulêre immunoterapie", en nie 'n CAR T-selterapie nie, aangesien die immuunselle opgelei word om te reageer, eerder as om geneties gemanipuleer te word om op die tumorcelle te reageer. .
Immuniteits-kontrole-inhibeerders soos ipilimumab (hierbo) werk met jou immuunstelsel se verskillende meganismes om die remme aan te pas, of om die gaspedaal op die liggaam se immuunstelsel te slaan, om jou immuunverdediging teen kanker te benut. Ipilimumab is net een voorbeeld van 'n medisyne wat op hierdie manier werk. Nog 'n voorbeeld van 'n immuun kontrolepunt inhibeerder is pembrolizumab (Keytruda), wat 'n "on-off switch" vir T-selle, bekend as PD-1, teiken.
CAR-T-selterapieë: Ware "lewende dwelms"
CAR-T-selterapieë is egter duidelik hul eie afsonderlike entiteit. T-selle word uit jou liggaam geneem, geneties geprogrammeer om tumorcellen beter te herken en dood te maak, en dan weer as die lewende terapie bekend te stel. Die selle kan in 21 dae ontwerp en gegroei word en dan word hulle weer in die bloedstroom ingespuit.
CAR T-selterapie is nie die soort terapie wat gebruik sal word voordat ander behandelings probeer word nie, ten minste nie tans nie. Hierdie nuwe behandelings kom gewoonlik uit die ongelukkige feit dat vir tradisionele kankerbehandelings, insluitend chirurgie, chemoterapie en bestraling, pasiënte met laatstadiumsiekte dikwels beperkte effektiwiteit bied.
So tot dusver is CAR-T-selterapieë net beskikbaar vir pasiënte wat in kliniese toetse ingeskryf het, aangesien die behandelings as ondersoekend in die VSA beskou word, maar dit kan binnekort verander. CAR-T-selterapieë kan FDA goedgekeur word en beskikbaar wees buite kliniese toetse so gou as 2017-2018.
'N Kort lys van 'n paar belangrike kandidate wat klinies ontwikkel word, volg.
CTL019 (tisagenlecleucel) deur Novartis
CTL019 is 'n CD19-spesifieke chimeriese antigeenreceptor (CAR) -gebaseerde T-selterapie.
Kom ons begin met die uitreiking van die vorige sin: CD19 is 'n molekuul op sekere immuun selle bekend as B-selle, en hierdie selle kan die bron wees van sekere soorte leukemie en limfoom .
'N Enkele dosis CTL019 het lang remissies gebring en moontlik genees (wat ons nog nie weet nie) aan tellings van pasiënte in studies wat buite behandelingsopsies was.
Hier is 'n afloop van siektes waarvoor CTL019 tans oorweeg word:
- CTL019 het die FDA-deurbraak-terapie-benaming vir die behandeling van volwasse pasiënte met terugvallende / refraktêre diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL) ontvang. (Limfome word gewoonlik in twee basiese groepe gekategoriseer: Hodgkin en nie-Hodgkin. Die mees algemene tipe nie-Hodgkin limfoom is DLBCL).
- CTL019 is ook ter goedkeuring vir die behandeling van herlewende of vuurvaste pediatriese en jong volwasse pasiënte met B-sel akute lymfoblastiese leukemie (ALL).
CTL019 het 'n eenparige (10-0) stembrief van goedkeuring van die FDA se Onkologiese Dwelmadvieskomitee ontvang, wat beteken dat dinge belowend lyk vir sy uiteindelike goedkeuring. Novartis streef na CTL019 om goedgekeur te word vir die behandeling van herleefde of refraktêre B-sel ALLE by pediatriese en jong volwasse pasiënte. Leukemie is die eerste eenjarige kanker, en ALLE is die mees algemene vorm, wat verantwoordelik is vir ongeveer 25 persent van die kanker van kinderjare. Daar is verskillende soorte ALLE, insluitend B-sel ALL en T-sel ALL, en subtipes binne mag hul eie prognoses dra.
CTL019 is tans onder prioriteit hersiening en tydige goedkeuring sal dit maak dat die eerste CAR-T-selterapie beskikbaar is. Die CAR T-sel behandeling sal slegs beskikbaar wees vir die klein aantal kinders en jong volwassenes wie se leukemie nie op standaardsorg reageer nie. Hierdie pasiënte het tipies 'n swak voorspelling, maar in die sentrale proefneming het die terapie in byna 'n dosyn lande getoets, 83 persent van die pasiënte het in remissie ingegee. 'N Jaar later bly twee-derdes so.
Omdat die behandeling nie net leukemiese B-selle vernietig nie, maar ook die gesonde kiemverskillende variëteit, pasiënte benodig behandeling om hulle teen infeksie te beskerm. Hulle ontvang elke paar maande infusies van immuunglobuline as 'n beskermende maatreël.
Een van die mees algemene newe-effekte word sieokien-vrylating sindroom genoem, wat hoë koors en griepagtige simptome veroorsaak wat in sommige gevalle so gevaarlik kan wees dat die pasiënt in intensiewe sorg eindig. Die ander groot bekommernis is neurotoksisiteit, wat kan lei tot tydelike verwarring of potensieel dodelike breinswelling.
Om te probeer om pasiëntveiligheid te verseker, beplan Novartis nie 'n tipiese produkuitrol nie, met 'n dwelm wat so wyd en aggressief moontlik gedruk word. Die maatskappy sal in plaas daarvan 30 tot 35 mediese sentrums aanwys om die behandeling te administreer. Baie van hulle het aan die kliniese proefneming deelgeneem, en almal het uitgebreide opleiding ontvang.
Axicabtagene Ciloleucel deur Kite Pharma
Kite Pharma, gebaseer in Santa Monica, Kalifornië, is 'n maatskappy wat fokus op CAR- en T-sel-reseptor-ontwikkelde selterapieë. Vlieër ontwikkel tans 'n CAR T-selterapie, genaamd axicabtagene ciloleucel, wat tans onder die prioriteitsoorsig in die VSA is vir die behandeling van pasiënte met vuurvaste aggressiewe nie-Hodgkin limfoom (NHL). Pasiënte met vuurvaste aggressiewe NHL is 'n ernstige voorspelling met slegs 'n 50 persent kans om ses maande te oorleef. Dit beklemtoon die dringende mediese behoefte vir hierdie pasiënte.
Soos CTL019, oksikateer aksikabtagene ciloleucel ook die antigeen CD19, 'n proteïen wat op die seloppervlak van B-sel limfome en leukemieë uitgedruk word. Die pasiënt se T-selle is ontwerp om 'n chimeriese antigeen-reseptor (CAR) uit te druk om die antigeen CD19 te rig.
In die dwelmontwikkeling en -goedkeuringsproses het axicabtagene ciloleucel 'n soortgelyke profiel as dié van CTL019, aangesien die fokus op maligniteite wat 'n B-sel oorsprong het, maar die B-sel ALL blyk nie deel te wees van sy kliniese ontwikkeling nie op hierdie oomblik.
Hier is 'n afloop van siektes waarvoor aksilabtagene ciloleucel tans oorweeg word:
- Axicabtagene ciloleucel is deur die Amerikaanse FDA en Priority Medicines (PRIME) regulatoriese ondersteuning vir die B-sel limfoom (TFL) en primêre mediastinale B-sel limfoom (PMBCL) verleen deur die Amerikaanse BSA-limfom (DLBCL). DLBCL in die EU.
Die aanvaarding as 'n deurbraak terapie deur die FDA word ondersteun deur data uit die ZUMA-1 Fase 2-proef wat die primêre eindpunt van objektiewe reaksietempo (ORR) behaal het wat aangeteken is na 'n enkele infusie van axicabtagene ciloleucel met 82 persent (p <0,0001). By 'n mediaan opvolging van 8,7 maande het 44 persent van die pasiënte 'n deurlopende respons gehad, wat 39 persent van die pasiënte in volledige respons (CR) ingesluit het.
Algemene ongunstige gebeurtenisse sluit in die uitputting van die gesonde selle wat infeksie beveg en bloed help om te stol. Soos by CTL019, is een van die mees algemene newe-effekte genoem sitokien-vrylating sindroom, wat veroorsaak dat hoë koors en griepagtige simptome wat in sommige gevalle so gevaarlik kan wees dat die pasiënt eindig in intensiewe sorg. Enkefalopatie kan lei tot tydelike verwarring of potensieel dodelike breinswelling. Daar was drie sterftes dwarsdeur die registrasieproef nie as gevolg van siekteprogressie nie, waarvan twee gebeure geag word verwant aan axicabtagene ciloleucel. Weereens word verwag dat kliniese ontwikkeling van hierdie middels met omsigtigheid sal voortgaan.
GoCAR-T, Kandidaat vir Solid Tumors deur Bellicum Pharmaceuticals
Houston, Texas-gebaseerde Bellicum Pharmaceuticals, Inc., het dwelmkandidate wat BPX-601 (GoCAR-T-kandidaat vir soliede tumore insluit, ontwerp met die eie iMC-aktiveringsskakelaar om doeltreffendheid, fase I) en BPX-701 -affiniteit TCR-kandidaat, vir soliede tumore , ontwerp met die CaspaCIDe veiligheidskakelaar, fase I).
Dus, wat beteken dit alles? In wese is hierdie groep besig om die CAR T-sel tegnologie te verfyn, sodat dit die klinikus meer beheer kan gee oor die T-sel reaksie. GoCAR-T-selle is ontwerp om slegs ten volle geaktiveer te word wanneer dit blootgestel word aan beide die kankerselle en ' n agent genoem rimiducid. So, ideaal, sal die klinikus die mate van aktivering van die CAR-T-selle kan beheer deur die skedule van rimiducidadministrasie aan te pas, maar die selmoord sal steeds op 'n tumorafhanklike wyse plaasvind.
Ander Kandidate
Juno is 'n maatskappy wat nou fokus op JCAR017, 'n CAR-T-selproduk wat CD19 teiken. Juno wil JCAR017 al in 2018 vir NHL op die mark kry. Die maatskappy is saam met Celgene in hierdie pogings.
ZIOPHARM Oncology het 'n CD19-spesifieke produk en werk aan 'n CD33-spesifieke CAR T-selterapie vir herhalende / refraktêre akute mieloïede leukemie (AML). NantKwest is 'n immunoterapie maatskappy wat fokus op die gebruik van natuurlike moordenaars (NK) selle om kanker, aansteeklike siektes en inflammatoriese siektes te behandel.
Die maatskappy se NK-selgebaseerde platform is ontwerp om selle dood teen kanker of besmette selle te veroorsaak deur drie verskillende maniere van aksie - direkte doodmaak deur gebruik te maak van geaktiveerde NK-selle (aNK); antiliggaam-gemedieerde moord met behulp van haNKs, en geteikende geaktiveerde moord met behulp van taNKs.
'N Woord Van
Sommige van die vroeë resultate van CAR-T-selterapie was baie opwindend en bied nuwe behandelings aan groepe pasiënte wat nog nooit sulke opsies gehad het nie. Daar is ook foute, en nogal 'n bietjie foutoplossing om hierdie terapieë so effektief moontlik te maak met die minste hoeveelheid toksisiteit.
Soos navorsers meer leer oor die immuunrespons wat in hierdie terapieë aangewend word, en die impak op die geteikende kwaadaardigheid, moet 'n duideliker prentjie van die risiko's en voordele ontstaan.
> Bronne:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Huidige vooruitgang in T-sel-gebaseerde kanker immunoterapie. Immunotherapie . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Volharding van langlewende plasmaselle en humorale immuniteit by individue wat op CD19-gerigte CAR T-selterapie reageer. Bloed. 2016; 128 (3): 360-370.
> Vlieër ontvang Amerikaanse Prioriteit vir voedsel- en dwelmadministrasie vir Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Toegang tot Julie 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Optimalisering van T-sel-reseptor-genterapie vir hematologiese maligniteite. Bloed . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-gerigte CAR T-sel terapeutiese middels vir hematologiese maligniteite: interpretasie van kliniese uitkomste tot op datum. Bloed . 2016; 127 (26): 3312-3320.