JAK Inhibitor: 'n Behandeling Opsie vir Rumatoïede Artritis

Is JAK-inhibeerders geklassifiseer as biologiese middels?

JAK (Janus kinase) inhibeerders is 'n kategorie middels wat gebruik word om rumatoïede artritis te behandel. Die eerste JAK-inhibitor, Xeljanz (tofacitinibcitraat) , is op 6 November 2012 deur die FDA goedgekeur. Ander is in ontwikkeling. Die evolusie van die JAK inhibitor as 'n behandeling vir rumatoïede artritis het op die hakke van vordering in immunologie en molekulêre biologie gekom wat tot die ontwikkeling van biologiese middels gelei het .

Kom ons ondersoek die rol van JAK inhibeerders in die immuunstelsel en in die hantering van rumatoïede artritis.

Sitokiene verduidelik

Die meeste mense met rumatoïede artritis (en ander inflammatoriese siektes) was waarskynlik onbekend met die mediese term, sitokiene , voor die eerste biologiese middel, Enbrel (etanercept) , in 1998 goedgekeur. Om te verstaan ​​hoe biologiese middels werk, het pasiënte 'n ongeluk gehad kursus in immunologie.

Pasiënte het geleer dat sitokiene proteïene is wat deur selle geproduseer word en dat hulle betrokke is by die regulering van inflammatoriese response . Sitokiene interaksie met immuunstelsel selle om die liggaam se reaksie op siekte en infeksie te reguleer - en om normale sellulêre prosesse in die liggaam te bemiddel. Sitokiene is ook betrokke by abnormale outo-immuunresponse . Daar is verskillende tipes sitokiene.

Biologiese middels is geskep om in te meng met sitokienfunksie (bv. Om TNF (tumornekrosefaktor) en verskeie interleukiene (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) te inhibeer of te blokkeer, om te inhibeer die tweede sein wat nodig is vir T-sel aktivering, en B-selle uit te breek.

Terwyl verskillende biologiese middels verskillende teikens in die immuunstelsel het, is die doel dieselfde om proinflammatoriese molekules te demp en sodoende reumatiese siekte te beheer.

Klein molekule medisyne vir rumatoïede artritis

'N JAK inhibeerder word nie as 'n biologiese middel geklassifiseer nie. In plaas daarvan word dit geklassifiseer as 'n klein molekule DMARD (siekte-modifiserende anti-rumatiek dwelm).

Die teiken van 'n JAK-inhibitor is die JAK-pad wat 'n seinweg is wat in selle geleë is wat 'n prominente rol speel in die inflammatoriese proses wat verband hou met rumatoïede artritis. Spesifiek, JAKs (Janus kinases) is intrasellulêre ensieme (dws sitoplasmatiese proteïen tyrosienkinases) wat seine van meervoudige sitokienreseptore na die kern van selle oordra.

Daar is na berig word meer as 500 kinases in die menslike "kinome" en hulle word verdeel in agt gesinne. Die JAK's is in die tyrosien proteïen kinase familie - 'n familie wat 90 lede het. Die Janus-kinase-familie (JAK) sluit TYK2, JAK1, JAK2 en JAK3 in.

Sodra navorsers besef het die betekenisvolle rol wat JAKs speel in sitokien sein, het hulle meer van die fokus van kliniese studies geword. Tofacitinib was die eerste JAK inhibeerder wat klinies getoets en goedgekeur is vir rumatoïede artritis. Tofacitinib, wat deur Pfizer, Inc. vervaardig word, inhibeer JAK3 en JAK1, en JAK2 tot 'n mindere mate. Tofacitinib beïnvloed nie TYK2 beduidend nie.

Tofacitinib-die eerste JAK-inhibeerder goedgekeur vir rumatoïede artritis

Tofacitinib (handelsnaam Xeljanz) is goedgekeur as 'n behandeling vir volwassenes met matig tot erg aktiewe rumatoïede artritis wat 'n onvoldoende respons of onverdraagsaamheid teenoor metotreksaat gehad het .

Xeljanz is 'n mondelinge medikasie, beskikbaar as 'n 5 mg pil wat twee keer per dag geneem moet word. Dit kan met of sonder kos geneem word. Daar is ook 'n 11 mg eenmalige daaglikse dosis beskikbaar, bekend as Xeljanz-XR (verlengde vrystelling). Xeljanz kan alleen geneem word (di gebruik as monoterapie), of dit kan gekombineer word met metotreksaat of sommige van die ander nie-biologiese DMARDs. Xeljanz moet nie met biologiese middels gebruik word nie.

Veiligheid van JAK Inhibitor Drugs

Aangesien veiligheid met Xeljanz (tofacitinib) beoordeel is, het navorsers bevind dit is vergelykbaar met biologiese middels. Daar is 'n verhoogde risiko vir infeksies, moontlike abnormaliteite met lewerfunksietoetse , en die potensiaal vir neutropenie (lae vlakke van neutrofiele, 'n tipe witbloedselle), hiperlipidemie (verhoogde lipiede of vette in die bloed) en verhoogde serum kreatinien met tofacitinib gebruik.

'N Black Box waarskuwing was nodig as deel van die goedkeuring en etikettering van tofacitinib om te waarsku vir hierdie ernstige nadelige effekte.

Baricitinib

Baricitinib was die tweede JAK inhibitor om 'n NDA (New Drug Application) by die FDA in Januarie 2016 in te dien. Die FDA het die hersieningsperiode vir Baricitinib verleng om tyd te gee vir die hersiening van bykomende data wat deur die dwelmmaker, Lily and Incyte, verskaf is. Die addisionele data is verskaf in reaksie op 'n FDA Inligtingsversoek. Die addisionele inligting word beskou as 'n belangrike wysiging van die oorspronklike NDA en voeg 3 maande by die oorsigtydperk.

In Desember 2016 het die Comité vir geneesmiddelen vir menslike gebruik (CHMP) van die Europees Geneesmiddelen Bureau voorgestel die vergunning vir die in die handel bring van Olumiant (baricitinib) in die Europese Unie (EU) toe te staan. Baricitinib is aanbeveel vir die behandeling van volwassenes met matige tot ernstige aktiewe rumatoïede artritis wat nie voldoende gereageer het op of wat nie een of meer siekteveranderende anti-rumatiekmiddels (DMARDs) kan verdra nie.

Baricitinib is 'n daaglikse orale JAK1 / 2 inhibeerder wat aangedui word vir die behandeling van matige tot ernstige rumatoïede artritis. Kliniese proefdata het 'n beduidende verbetering in pyn, moegheid, fisiese funksie en fisiese gesondheidsverwante lewenskwaliteit in voorheen onbehandelde pasiënte en in diegene wat ander middels misluk het, getoon.

'N Woord Van

Om te herhaal, word JAK-inhibeerders geklassifiseer as klein molekule DMARDs, nie biologiese middels nie. Die primêre verskil is dat JAK inhibeerders intracellulêr (binne selle) werk en biologiese middels het ekstrasellulêre teikens (bv. Reseptore op die oppervlak van selle). Ook, JAK inhibeerders is orale middels, terwyl die bioloë inspuitbaar of toegedien word deur infusie.

Aangesien mense met rumatoïede artritis nie almal dieselfde reaksie op behandeling het nie, is dit belangrik om nuwe behandelingsopsies te ontwikkel en beskikbaar te stel. Benewens tofacitinib en baricitinib, wat hierbo bespreek is, is kliniese fase III-proewe aan die gang met filgotinib en ABT-494-albei JAK1-remmers.

> Bronne:

> Furst, Daniel E., MD. Oorsig van Biologiese Agente en Kinaseremmers in Reumatiese Siektes. UpToDate. Opgedateer 2 Februarie 2017.

> McInnes, Iain B., PhD. Sitokiennetwerke in Rumatiektes: Implikasies vir Terapie. UpToDate. Opgedateer November 5, 2015.

> Nakayamada, S. et al. Onlangse vordering in JAK inhibeerders vir die behandeling van rumatoïede artritis. BioDrugs. Oktober 2016.

> O'Shea, John J. et al. Janus Kinase inhibeerders in outo-immuun siektes. Annale van die Rumatiektes. April 2013.

> Elvidge, Suzanne. FDA Vertraag Besluit oor Lilly en Incyte se Artritis Drug. BiopharmaDIVE. 17 Januarie 2017.