In die middel van 2017 het Merck gunstige uitslae aangekondig met hul REVEAL-verhoor, 'n kernstudie met hul ondersoekdwelm, anacetrapib. Anacetrapib is ontwerp om HDL-cholesterolvlakke ("goeie" cholesterolvlakke) te verhoog. Merck se persverklaring het verklaar dat anacetrapib, wanneer dit by statineterapie bygevoeg is, die voorkoms van kardiovaskulêre gebeure aansienlik verminder het by pasiënte wat 'n verhoogde risiko vir hartsiektes gehad het .
Die aankondiging het vir die meeste kardioloë as 'n groot verrassing gekom.
Waarom 'n verrassing?
Anacetrapib is 'n cholesterol ester oordrag proteïen (CETP) inhibitor, 'n klas dwelms wat spesifiek ontwerp is om bloedvlakke van HDL-cholesterol aansienlik te verhoog. Omdat verhoogde HDL-cholesterolvlakke lank reeds verband hou met verminderde kardiovaskulêre risiko, het kenners lank geglo dat dwelms wat CETP inhibeer, baie voordelig sal wees by mense wie se kardiovaskulêre risiko hoog is.
Gevolglik het verskeie dwelmmaatskappye sedert die 1990's miljarde dollars spandeer en verskeie CETP-inhibeerders ontwikkel en toets. Kardiovaskulêre kundiges en beleggers was byna eenparig om te dink dat ten minste 'n paar van die CETP-remmers blokbusters sou word.
Dit het nie so uitgedraai nie. Trouens, vir verskeie jare voor die Merck-aankondiging van 2017, het die CETP-inhibeerders universeel as een van die duurste "borses" in die farmaseutiese geskiedenis beskou.
Selfs met Merck se voorlopige verklaring van sukses met anacetrapib bly baie kenners skepties dat die CETP-inhibeerders in die algemeen, of veral anacetrapib, 'n positiewe uitwerking op mense se lewens het, of op enige dwelmmaatskappy se winste.
'N Kort geskiedenis van CETP-inhibeerders
Die inhibisie van die CETP-ensiem het in die 1990's 'n aantreklike teiken vir dwelmmakers geword, toe dit geleer is dat knaagdiere wat nie CETP het nie, hoë HDL-vlakke en weerstand teen aterosklerose gehad het .
Binnekort daarna (sodra navorsers begin soek het), is verskeie mense ook geïdentifiseer wat mutasies in hul CETP-geen gehad het wat blykbaar geassosieer word met hoë HDL-vlakke en 'n sterk verminderde risiko van kransslagadersiekte (CAD) .
Die implikasie was voor die hand liggend: Ontwerp eenvoudig dwelms wat CETP inhibeer, en jy sal HDL-vlakke verhoog en sodoende kardiovaskulêre siekte verminder. Met groot moeite en op groot koste het verskeie dwelmmaatskappye groot programme geloods om dit net te doen. En teen die middel van die 2000's is kliniese toetse met verskeie belowende CETP-remmers begin, tot groot fanfare en die entoesiastiese telling van pre-broeikuikens.
Die verrassing was dus werklik wanneer die resultate van kliniese toetse met CETP-inhibeerders vir meer as 'n dekade (ten minste) teleurstellend was.
Die eerste geneesmiddel om te misluk, was torcetrapib (Pfizer), in 2006. In die ILLUMINATE verhoor, was mense van 'n hoërisiko-bevolking willekeurig om torcetrapib of placebo (saam met 'n statien) te ontvang. Die CETP-inhibeerder het gelyk asof almal dit wou doen: mense wat torcetrapib ontvang het, het 'n 72% -verhoging in HDL-vlakke gehad, en 'n 24% -verlaging in LDL-cholesterol. Daar is dus 'n groot afname in kardiovaskulêre gebeure verwag.
Die teenoorgestelde het egter gebeur. Teen die einde van die studie het mense wat by torcetrapib gewild was, eintlik 'n toename van 25 persent in kardiovaskulêre gebeure gehad, en 'n styging van 58 persent in sterftes. Pfizer het vinnig die torcetrapib verlaat.
Kenners het wydverspreide verbasing uitgespreek oor hierdie negatiewe uitslag. Die verrassing het oor die volgende jare tot bedanking gekom, aangesien ander CETP-inhibeerders onder ontwikkeling ook nie die uitkomste verbeter het nie, ondanks die feit dat dit baie groot toenames in HDL-cholesterol lewer.
In 2012 het Hoffman-La Roche die ontwikkeling van hul CETP-inhibitor, dalcetrapib, gestaak, toe 'n tussentydse analise van hul groot kliniese proef geen kliniese voordeel getoon het nie.
En in 2015 stop Eli Lilly hul ontwikkeling van evacetrapib, om dieselfde rede.
Teen 2015 het amper almal geglo dat die nastreef van CETP-inhibeerders 'n blinde steeg geword het. Inderdaad, Merck oorweeg om hul REVEAL verhoor te stop met anacetrapib destyds, maar uiteindelik verkies om voort te gaan.
Teen die tyd dat Merck sy aankondiging van Junie 2017 gemaak het, was dit die skynbare sukses van 'n CETP-inhibeerder, nie sy mislukking nie, wat die verrassing blyk te wees.
Hoe dan ook, niemand moet regtig verras word nie
As ons die HDL- lipoproteïene en CETP baie bekend wil maak, sal die "verrassende" uitkomste wat by die verskillende CETP-remmers gesien word, nie soveel van 'n verrassing wees nie.
Dit blyk dat die optrede van die CETP-ensiem baie kompleks is, en dit het verskeie effekte op nie net HDL-cholesterol nie, maar ook LDL-cholesterol en ander aspekte van lipiedmetabolisme. As gevolg van hierdie kompleksiteit, kan dit regtig nie voorspel word nie, watter effek 'n vermindering in die CETP-ensiem op kliniese uitkomste sal hê. Die navorsingsliteratuur bied eintlik baie bewyse dat CETP inhibisie dinge onder sekere omstandighede kan vererger.
Byvoorbeeld, terwyl sommige mense met 'n genetiese afname in CETP-aktiwiteit (soos aangedui) hoë HDL-vlakke het en 'n verminderde risiko van kardiovaskulêre siekte het, blyk dit dat ander wat 'n ander tipe genetiese reduksie in CETP het, hoë HDL-vlakke het maar 'n verhoogde risiko van hartsiektes. Dit blyk dat die CETP-ensiem soms kan bevorder en soms beskerm teen versnelde aterosklerose, afhangende van 'n persoon se genetiese profiel, op hul metaboliese toestand en waarskynlik op ander faktore.
Om hierdie punt te illustreer, lyk dit of navorsers 'n subgroep mense van die ILLUMINATE-proef geïdentifiseer het, wat 'n sekere genetiese profiel gehad het, in wie torcetrapib kardiovaskulêre risiko verminder het (ten spyte van die feit dat hierdie geneesmiddel die uitkomste in die algemene bevolking vererger). Miskien sal die suksesvolle gebruik van CETP-inhibeerders die versigtige seleksie van pasiënte benodig, met behulp van genetiese en / of metaboliese profilering.
Die punt is dat die sukses of mislukking van CETP inhibisie kompleks en multifaktoriaal is, en iemand wat aanspraak maak op "verras" deur kliniese uitkomste met enige van hierdie middels, sal waarskynlik nie verstaan hoe ingewikkeld hierdie probleem blyk te wees nie.
Sal Anacetrapib uitdraai om 'n groot deal te wees?
In die REVEAL-verhoor is meer as 30 000 mense met aterosklerotiese vaskulêre siektes gerandomiseer om óf anaketrapib plus hoë dosis atorvastatien of atoravstatien alleen te ontvang. Na vier jaar was daar 'n verlaging van 9% in kardiovaskulêre risiko by diegene wat anacetrapib ontvang. Die uitkoms wat in die REVEAL-studie gemeet is, was 'n samestelling van die dood van CAD, hartaanval , en 'n vereiste vir koronêre arteriële revaskularisasie (dit is bypass-operasie en / of 'n stent ). Daar was egter geen afname in die totale sterftesyfer nie.
In 'n persverklaring het Merck aangedui dat hulle "oorweeg sal moet word" vir dwelm goedkeuring by die FDA. Hierdie oënskynlike nalatigheid is ongewoon vir 'n dwelmmaatskappy se persverklaring wat 'n suksesvolle kliniese proef gepubliseer het. Dit is waarskynlik 'n stilswyende erkenning dat die omvang van die voordeel van anacetrapib ietwat marginaal voorkom, ten minste in vergelyking met onbekende risiko's van langtermynterapie met hierdie middel.
Anacetrapib word vir lang tyd in vetselle gestoor, en bly dus lank in die liggaam. Dit kan dalk 'n groot bekommernis wees as slegte maar ernstige toksisiteit uiteindelik ontdek word. Hierdie faktor is een wat die maatskappy sal moet oorweeg, aangesien dit besluit om vorentoe te beweeg.
Dit lyk dus te betwyfel dat Merck groot dinge van hierdie dwelm verwag, en dit lyk veral onwaarskynlik dat anacetrapib uiteindelik die blokkerende CETP-inhibeerder word wat almal een keer verwag het.
Op die oomblik lyk dit meer waarskynlik dat anacetrapib, as enigiets, 'n nisagent kan word in die bestuur van kardiovaskulêre risiko.
'N Woord Van
Merck se aankondiging van 'n suksesvolle uitkoms in hul kliniese met die CETP inhibitor anacetrapib, terwyl dit bemoedigend is, moet noukeurig beskou word.
Gegewe die teleurstellende geskiedenis van ander CETP-inhibeerders, is sommige van die eienskappe van hierdie spesifieke dwelm en die feit dat Merck self onvoorspelbaar is oor die dwelm, nie op hierdie punt te opgewonde oor anacetrapib as 'n belangrike nuwe manier om kardiovaskulêre risiko te verminder nie. .
> Bronne:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. CETP Inhibition: Past Failures and Future Hope. Kliniese Geneeskunde Insigte: Kardiologie 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Die HPS3-TIMI55-REVEAL-groep. Effekte van Anacetrapib by pasiënte met aterosklerotiese vaskulêre siekte (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.