Navorsers ondersoek nuwe kombinasiestrategieë om MIV uit te roei
Dit was in 1984 toe die Sekretaris van Gesondheid en Menslike Dienste, Margaret Heckler, vrymoediglik voorspel het dat 'n Vigs- entstof "oor twee jaar gereed sal wees om te toets."
Nou, meer as 35 jaar in die epidemie, moet ons nog iets sien wat 'n lewensvatbare kandidaat nader, om virale oordrag te voorkom of om mense met MIV te voorsien, die vermoë om die virus te beheer sonder die gebruik van dwelms.
Beteken dit noodwendig dat ons nêrens in daardie tyd gekry het nie? Terwyl dit dalk so lyk, met 'n skynbaar oneindige reeks openbare mislukkings, is die waarheid dat ons in die 1980's en 90's baie min gereedskap gehad het om die genetiese geheime van die virus te ontsluit.
Vandag, met meer en meer van hierdie instrumente tot ons beskikking - van gevorderde 3D-elektronmikroskopie na die volgende generasie geenbewerking - is ons nader aan die vind van die ontwykende geneesmiddel vir MIV?
Uitdagings en beperkings van vroeë navorsing
Die feit is dat, selfs in 1984, navorsers goed bewus was van die uitdagings wat hulle in die gesig gestaar het om 'n effektiewe entstof te ontwikkel. In 'n kongresverslag wat deur die Kantoor van Tegnologie-assessering ingedien is, het navorsers opgemerk dat:
"Moenie virus-entstowwe vir vigs, of hele geïnactiveerde preparate bevat wat die genetiese materiaal van die VIGS-virus bevat nie, hou tans baie belofte," terwyl dit bygevoeg word as genetiese mutasies (van MIV) betekenisvol genoeg is, sal dit moeilik wees om te ontwikkel. 'n effektiewe entstof. "
By die dilemma was die feit dat baie van die tegnologieë wat nodig was om 'n entstof te ontwikkel, grootliks eksperimentele was, veral die rekombinante DNA tegnieke wat gebruik word in moderne entstofnavorsing.
Maar selfs met hierdie vroeë mislukkings het navorsers baie kennis gekry oor die beperking van tradisionele entstofontwerp, naamlik
- dat die sogenaamde "helgedoodde" entstowwe (waarin MIV fisies vernietig word deur middel van antibiotika, chemikalieë, hitte of bestraling) nie 'n relevante immuunrespons aanspoor nie.
- wat net die liggaam se natuurlike immuniteit aktiveer, is onvoldoende, aangesien MIV die selle wat 'n immuunrespons ( CD4 T-selle ) orkestreer, doodmaak, sodat die liggaam nie in staat is om 'n effektiewe verdediging op te rig nie.
- dat die hoë mutasiemengsel MIV bied met enorme genetiese diversiteit wat dit moontlik maak om 'n enkele entstof te skep wat alle variantstamme van MIV kan neutraliseer - onmoontlik moeilik, indien nie onmoontlik nie.
Die opkoms van terapeutiese entstowwe
In onlangse dekades is baie navorsing gefokus op die ontwikkeling van terapeutiese entstowwe. Kortliks, as 'n entstofkandidaat nie in staat is om infeksie ten volle te voorkom nie, kan dit die progressie van die siekte stadig of selfs stop met diegene wat reeds besmet is. Vir 'n terapeutiese entstof as doeltreffend beskou, dui owerhede daarop dat dit ten minste 50% van die infeksies in dié ingeënt moet stop.
Ons het die afgelope jare nader aan daardie teiken geknip , nie meer as die RV144-verhoor in 2009. Hierdie Thaise studie, wat twee verskillende entstofkandidate gekombineer het, het beide 'n beskeie 31% afname in infeksies getoon. tussen deelnemers in die entstofgroep teenoor dié in die placebo-groep.
Dié verhoor is spoedig gevolg deur die RV505 , wat daarop gemik was om die resultate uit te brei deur 'n "priming" entstof te kombineer met 'n "boosting" -invloed wat gehuisves word binne 'n gestremde adenovirus ('n algemene soort van koue virusse). Maar in plaas daarvan is die verhoor vroeg in April 2013 gestop toe daar berig word dat meer entstofdeelnemers besmet is as nie-entstofdeelnemers.
In die nasleep het baie in die navorsingsgemeenskap kommer uitgespreek oor die leemte wat die RV505 verlaat het, wat daarop dui dat dit die dekades lank die entstofinisiatiewe kan herstel.
Wat is die toekoms van MIV-entstofnavorsing?
Ten spyte van die versuim van die RV505, het 'n aantal kleiner proewe steeds verskeie primêre / boosterstrategieë ondersoek.
Die eerste hiervan, die RV305 , het 167 MIV-negatiewe deelnemers gewerf van die vorige RV144-verhoor in Thailand. Die doel van die navorsing is om vas te stel of addisionele booster inokulasies die beskerming sal verby die 31 persent punt verhoog.
'N Tweede studie, bekend as die RV306 , sal die effektiwiteit van verskillende tipes booster-entstowwe ondersoek wanneer dit gebruik word in kombinasie met die oorspronklike RV144-entstowwe.
Intussen is baie van die onlangse navorsing gefokus op sogenaamde "kick-kill" -strategieë. Die kombinasiebenadering poog om gespesialiseerde dwelmagente te gebruik om MIV van sy verborge sellulêre reservoirs te skop terwyl 'n tweede agent (of agente) die vrysirkulerende virus effektief doodmaak.
Daar was 'n paar suksesse in die skoonmaak van die virale reservoirs, insluitende die gebruik van HDAC-remmers ('n tipe geneesmiddel wat as 'n antipsigotiese middel geklassifiseer is). Terwyl ons baie te wete kom oor hoe wydverspreid hierdie versteekte reservoirs mag wees, lyk die benadering belowend.
Net so het wetenskaplikes vorentoe gemaak in die ontwikkeling van immunologiese middels wat die liggaam se natuurlike immuniteitsverdediging kan aanspoor. Sentraal in hierdie strategie is sogenaamde breë neutraliserende teenliggaampies (bNabs) -spesialiseerde proteïene wat uitwissing van 'n wye reeks MIV-subtipes kan bewerkstellig (in teenstelling met nie-breë neutraliserende teenliggaampies wat een stam kan doodmaak).
Deur die studie van die elite MIV-beheerders (individue met 'n aangebore weerstand teen MIV), het wetenskaplikes die produksie 'n aantal belowende bnabs geïdentifiseer en stimuleer. Die sentrale vraag bly egter: kan wetenskaplikes 'n goeie reaksie stimuleer om MIV dood te maak sonder om die besmette individu te beseer? Tot op datum is vooruitgang belowend, indien beskeie.
In hul totaliteit word hierdie proewe as beduidend beskou aangesien hulle voortbou op lesse wat uit vorige entstoffoute geleer is, naamlik:
- Versuim beteken nie altyd nederlaag nie. Die AIDVAX-entstof, wat in 2003 in twee menslike proewe misluk is, is suksesvol herposisioneer as 'n "booster" -instof vir die RV144-studie.
- 50 persent is nie buite bereik nie. Trouens, die Thaise studie het getoon dat die doeltreffendheidskoers van die entstowwe meer in lyn was met 60 persent in die eerste jaar, en geleidelik afneem namate die tyd gevorder het. Dit dui daarop dat bykomende inentings of stimuleringsstrategieë groter en duursame beskerming bied.
- Ons moet maniere vind om die kompetisie te beperk. " Onlangse navorsing het getoon dat mededingende teenliggaampies die kern van die RV505 se mislukking kan wees. Genetiese modellering dui daarop dat die entstowwe nie net die produksie van immunoglobulien G (IgG) teenliggame stimuleer soos beoog nie, maar het ook die opkoms van immunoglobulien A (IgA) teenliggaampies veroorsaak wat die beskermende effek gedemp het. Om dit te vind beteken om te oorkom of hierdie mededingende effek sal waarskynlik die grootste uitdaging wees wat vorentoe beweeg.
- Dit is waarskynlik dat ons nie een entstof sal vind nie. Die meeste kenners stem saam dat dit 'n kombinasie-benadering tot die uitwerking van MIV-uitwissing kan maak of 'n terapeutiese "geneesmiddel" kan bied. Deur die kombinasie van tradisionele entstof en immunologiese benaderings , glo baie dat ons MIV kan hok, beide in die vermoë om te besmet en die vermoë om homself te verberg teen opsporing.
Is Entstofnavorsing die waarde van die miljarde wat bestee word?
In 'n tyd wanneer MIV-fondse gekrimp of aangestuur word, het sommige begin om te bevraagteken of die inkrementele benadering, wat stadig en al deur verhoor en fout versamel word, die $ 8 miljard wat reeds aan entstofnavorsing bestee is, waarborg. Sommige glo dat dit 'n vermorsing van menslike en finansiële hulpbronne is, terwyl ander soos Robert Gallo aangevoer het dat die huidige entstofmodelle nie sterk genoeg is om 'n inkrementele benadering te regverdig nie.
Aan die ander kant, as ons begin om meer te verstaan oor sel-gemedieerde immuniteit en die stimulering van breë neutraliserende teenliggaampies, glo ander dat die kennis geredelik toegepas kan word op ander fasette van MIV-navorsing.
In 'n onderhoud met die Guardian- koerant, Françoise Barre-Sinoussi , wat as mede-ontdekker van MIV gekrediteer is, het hy vertroue uitgespreek dat 'n funksionele geneesmiddel binne die volgende 30 jaar binne sigbaar is.
Of die voorspelling verwagtinge opduik of die hoop demp, dit is duidelik dat vorentoe beweeg die enigste regte opsie is. En dat die enigste werklike mislukking is een waarvan ons niks leer nie.
> Bronne:
> Kantoor van Tegnologie Assessering. "Oorsig van die openbare gesondheidsdiens se reaksie op vigs." Washington, DC: Amerikaanse Kongres; Februarie 2005: p. 28. Biblioteek van Kongres Katalogus Kaartnommer 85-600510.
> Rerks-Ngarm, S .; Pitisuttithum, P .; Nitayaphan, S .; et al. "Inenting met ALVAC en AIDSVAX om MIV-1-infeksie in Thailand te voorkom." New England Journal of Medicine. 3 Desember 2009; 361 (23): 2209-20.
> Nasionale Instituut vir Allergie en Infeksiesiektes (NIAID). "NIH beëindig immunisasies in MIV-entstof studie." Washington, DC: Nasionale Instituut van Gesondheid (NIH). 25 April 2013.
> Amerikaanse Militêre MIV-navorsingsprogram (MHRP). "RV144 Opvolgstudie RV305 Begin in Thailand." Walter Reed Mediese Sentrum, Washington, DC; Mediaverklaring: 11 April 2012.
> Internasionale Vigs-entstofinisiatief (IAVI). "Vordering op die pad na 'n VIGS-entstof." New York, New York; Mediaverklaring: Junie 2012.
> Tomaras, G. "E103 MIV-1 Entstof Elicited IgA en IgG Antibody Specificities." Tydskrif van Verworwe Immuniteitsgebreksindroom. April 2013; 62 (1): 52.
> MacNeil, J .; Johnson, M .; Birx, D; en Traumont, E. "MIV-entstofproef geregverdig." Wetenskap. 13 Februarie 2004: 303 (5660): 961.
> Connor, S. "'n Kuur vir MIV is nou 'n realistiese moontlikheid." Die Onafhanklike. Gepubliseer op 19 Mei 2013.