Ons immuunstelsels is ware wondere - hulle hou ons tarmende bakterieë onder beheer. hulle veg teen 'n spervuur van indringende virusse, en hulle het die meeste kankers suksesvol uit die weg geruim voordat hulle ooit 'n probleem geword het. Belangrike ontdekkings op die gebied van immunoterapie oor die afgelope 20 jaar het gelei tot belangrike nuwe ontwikkelings in terapieë wat die immuunstelselfunksie verder verbeter.
Evolusie van immunoterapie
Voordat u immunoterapie-opsies vir prostaatkanker nagaan, let daarop dat daar baie vals begin en voortydige verklarings van oorwinning onderweg is tot effektiewe immunoterapie. Byvoorbeeld, die FDA het 20 jaar gelede interleukien 2 vir melanoom goedgekeur. Ten spyte van 'n slegs 10 persent reaksietempo en ernstige toksiese effekte, het interleukien 2 'n blink hoop gegee op 'n tyd toe metastatiese melanoom heeltemal hopeloos en onbehandelbaar was. Die dwelm was 'n klein maar hoopvolle aanmoediging van toekomstige, doeltreffender terapie.
Nou hoor ons dramatiese ommekeer op die gebied van melanoombehandeling. Byvoorbeeld, onlangs het die media ons vertel om voor te berei vir pres. Jimmy Carter se einde. Sy melanoom het in die brein versprei. Toe het 'n skynbare wonderwerk - 'n nuwe immunoterapie-middel, hom sonder kanker vrygelaat. Valse nuus? Glad nie. Moderne immunoterapie kan hopelose gevalle in remissies verander.
Hoe het die radikale vordering ontstaan? Daar is 'n geweldige verdieping in ons begrip van die immuunstelsel se innerlike werking. In eenvoudige terme weet ons nou dat die immuunstelsel uit drie hoofkomponente bestaan:
- Regulerende selle, genaamd TRegs, hou oormatige aktiwiteit van die immuunstelsel buite beheer.
- Moordenaar-T-selle val die kankerselle aan en vermoor hulle.
- Dendritiese selle werk as deteksieselle, ferreteer en kanker opspoor en dan die immuunstelsel rig sodat dit weet watter selle om te vernietig. Dendritiese selle, nadat hulle kanker opgespoor het, lei die moordenaarselle na 'tuis in' en kanker aanval.
Provenge vir Prostaatkanker
Prostaatkanker was 'n betreklik vroeë deelnemer aan die immuunpartytjie toe Provenge in 2010 deur die FDA goedgekeur is. FDA-goedkeuring is gebaseer op die resultate van 'n gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-beheerde kliniese toets wat daarop dui dat Provenge lewensverwagting verbeter het vir mans met gevorderde prostaatkanker met 22,5 persent.
Provenge werk deur 'n innoverende metode wat dendritiese selaktiwiteit verhoog. Soos vroeër aangedui, is die dendritiese selle die "bloedhonde" van die immuunstelsel, wat kankerselle sny en opspoor. Die Provenge-proses maak staat op bloed ekstraksie met leukaferese om die dendritiese selle te verwyder. Hierdie selle word dan in die laboratorium verwerk, wat hulle in staat stel om prostatiese suur fosfatase (PAP) te herken - 'n algemene molekulêre funksie wat op die oppervlak van prostaatkanker selle geleë is. Sodra dit geaktiveer is, word die dendritiese selle teruggevoer terug in die pasiënt se bloed waar hulle die moordenaars T-selle stimuleer om die kankerselle beter te identifiseer en aan te val, aangesien hulle die PAP-oppervlakkenmerk geïdentifiseer het en dit as 'n teiken gebruik.
Provenge kan beskou word as die beste in gepersonaliseerde kankerterapie omdat dendritiese selle van die bloed van elke pasiënt gefiltreer word, in die laboratorium versterk word om prostaatkankercelle aan te val en dan weer in dieselfde pasiënt terug te kry. Net so opwindend as hierdie tegnologie klink, kan dit verbasend wees om te hoor dat dokters en pasiënte eers stadig opgedroog het met die idee om Provenge te gebruik. Hierdie lomp houding teenoor die aanneming van Provenge was onverwags toe Provenge eers op die mark gekom het, gegewe die gewildheid van baie immuunverbeterende alternatiewe terapieë soos Graviola, Shiitake-sampioene, Pau de Arco en Essiac-tee.
Waarom moet daar enige huiwering wees om 'n FDA te gebruik wat die tipe immuunterapie goedgekeur het?
kritiek
Kritici het daarop gewys dat Provenge duur is en dat die gemiddelde ontvanger slegs 'n ekstra drie of vier maande leef. In die werklike wêreld van kankerterapie (nie die wêreld van kliniese proewe nie) is dit egter 'n verkeerde aanname. Mans wat aan kliniese toetse deelneem, is nie verteenwoordigend van tipiese prostaatkanker pasiënte wat FDA goedgekeurde terapieë ontvang nie. Oor die algemeen het mans wat kliniese proewe ondergaan, die veel meer gevorderde siekte. Dit is omdat pasiënte vertraag om 'n kliniese toets te betree totdat die standaardbehandelings misluk.
Daarom is die oorlewing van mans in 'n kliniese proef geneig om relatief kort te wees, ongeag die tipe behandeling wat toegedien word. Nietemin moet enige medikasie wat bewys word om oorlewing te verleng onder hierdie ongunstige omstandighede gevolglik wees. Daarom ontvang medikasie wat 'n oorlewingstydperk toon, goedkeuring van die FDA. Die punt is dat die medikasie beter resultate sal toon wanneer dit vroeër gebruik word om mans te behandel.
Behandeling op verskillende stadiums
Die veronderstelling dat Provenge 'n groter impak het wanneer dit vroeër gebruik word om prostaatkanker te behandel, is ondersoek deur 'n heranalisering van die oorspronklike data wat tot Provenge se aanvanklike goedkeuring deur die FDA gelei het. Die herontleding het getoon dat mans met die vroeë stadiums siekte inderdaad 'n veel groter mate van oorlewing verleng het. Trouens, die aantal oorlewingsverlenging het toenemend groter geword toe Provenge vroeër begin is.
In hierdie heranalyse is vier groepe mans, gekategoriseer volgens hul verskillende PSA- vlakke aan die begin van Provenge-behandeling, geëvalueer: mans met PSA-vlakke onder 22, mans met PSA tussen 22 en 50, mans met PSA tussen 50 en 134 en mans met PSA groter as 134.
Die tabel hieronder gee 'n opsomming van die oorlewing van mans wat met Provenge behandel is, in vergelyking met die mans wat met placebo behandel is, onderverdeel deur die vlak van PSA aan die begin van Provenge. Die netto oorlewingsverskil (in maande) tussen die Provenge en placebo word laas genoem.
PSA-vlak | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Aantal pasiënte | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro venge | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
Oorlewingsverskil | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Soos die tabel illustreer, bestaan daar 'n oorlewingsvoordeel vir al die Provenge-behandelde groepe in vergelyking met die placebo-behandelde mans. Die aantal oorlewingsverbeterings was egter die grootste by mans wat Provenge begin het toe PSA die laagste was. Mans wat Provenge begin het toe hul PSA onder die ouderdom van 22 was, het 13 maande langer as mans op 'n soortgelyke stadium gehad wat met placebo behandel is. Mans op baie gevorderde stadiums, met PSA vlakke meer as 134, het net 'n paar maande langer geleef as die mans wat placebo ontvang het.
aansoek
Naysayers vraag Provenge se doeltreffendheid vir 'n ander rede. Die meeste tipes effektiewe prostaatterapie, soos hormonale terapie en chemoterapie, veroorsaak 'n afname in PSA-vlakke. Maar met Provenge is dit gewoonlik nie die geval nie. Mense wonder dus hoe kan Provenge oorlewing oorleef?
Hulle vergeet dat die effektiwiteit van standaard prostaatkanker terapieë, soos chemoterapie en hormoon blokkade, slegs deur voortdurende toediening volgehou word. Sodra behandeling gestaak word, staak die anticancer effekte en kanker hervat groei.
Die immuunstelsel, aan die ander kant, een keer geaktiveer, het 'n aanhoudende deurlopende effek. Dus, selfs as Provenge slegs 'n minimale vertraging in siekteprogressie veroorsaak, aangesien die effek aanhoudend is, is daar 'n kumulatiewe effek oor die res van die pasiënt se leeftyd. En hoe langer 'n man leef, hoe groter is die omvang van die voordeel.
Opsporing van kankermetastases
Op grond van die data wat in die tabel hierbo aangebied word, kom 'n mens logies af dat Provenge onmiddellik begin word in enige man wat met klinies beduidende prostaatkanker gediagnoseer is . Ongelukkig dek versekeringsmaatskappye slegs Provenge-behandeling nadat mans hormoon (Lupron) weerstand en kankermetastases ontwikkel het. Aangesien hormoonweerstand in die meeste gevalle voor metastase voorkom, word mans met 'n herhalende prostaatkanker wat hul PSA met Lupron beheer, op die uitkyk vir enige styging in PSA. Hormoonweerstand word gedefinieer as 'n styging in PSA terwyl dit op Lupron of enige Lupron-agtige middel is.
By die eerste aanduiding dat PSA begin styg, moet mans 'n kragtige soektog na metastase begin. Tans is PET-skanderings die beste manier om metastase te vind terwyl die PSA steeds relatief lae is, sê onder twee. Daar is 'n verskeidenheid verskillende tipes PET-skanderings om te oorweeg om te gebruik: F18-beenskanderings, Axumin, C11-asetaat, C11-cholien, of 'n Gallium68 PSMA. As hierdie skanderings aanvanklik nie metastatiese siektes opspoor nie, moet hulle ten minste elke ses maande herhaal word totdat die metastatiese siekte geleë is, waarna Provenge dadelik geïnisieer moet word.
Nog 'n tipe Immunotherapie
Oor die afgelope 30 jaar het baie pogings om die immuunstelsel te gebruik, misluk. Ons begin om te besef dat hierdie mislukkings te wyte is aan oormatige aktiwiteit van die regulatoriese komponent van die immuunstelsel. Wanneer die liggaam enige nuwe immuunaktiwiteit genereer, stimuleer die aktiwiteit selfregulering om die ontluikende immuunrespons te verlig. Dit is om die ontwikkeling van vernietigende immuunsiektes soos lupus, rumatoïede artritis of veelvuldige sklerose te voorkom.
Nou het navorsers geleer dat kankerselle hierdie regulerende komponent van die immuunstelsel gebruik deur immuunonderdrukkende hormone te vervaardig. Hierdie hormone sluimer die immuunstelsel om te slaap, sodat die kankerselle prolifereer deur die moordenaars T-selle in die steek te hou. Die regulerende selle, die Treg-selle, word in 'n mate "ontvoer" en gebruik as 'n skild om ons immuunstelsel se antikankeraktiwiteit te verminder. Hierdie onvermoë van die immuunstelsel om kanker aan te val, is nie as gevolg van immuun swakheid nie; Inteendeel, dit is immuunonderdrukking van verhoogde regulatoriese aktiwiteit wat deur die kankerselle ingestel word. Met hierdie nuwe begrip is spesifieke farmaseutiese middels ontwerp om hierdie probleem te vergoed.
Yervoy is so 'n medikasie, een wat FDA goedgekeur is vir die behandeling van melanoom. Yervoy funksioneer deur die blokkeer van CTLA-4, 'n regulerende "skakelaar" op die oppervlak van Treg selle. Wanneer hierdie skakelaar "aan" is, word regulatoriese aktiwiteit verhoog en die immuunstelsel word onderdruk. Wanneer Yervoy CTLA-4 skakel "af", word die inhibitiewe werking van die Treg-selle onderdruk en die netto effek is verbeterde immuunstelsel aktiwiteit.
Aanvanklike navorsing wat Yervoy evalueer by mans met prostaatkanker toon belofte, veral wanneer dit met straling gekombineer word (sien hieronder). Meer onlangse studies dui daarop dat 'n ander regulatoriese blokkeermedikasie genaamd Keytruda beter kan werk.
Keytruda blokke nog 'n regulator skakelaar genoem PD-1. Voorlopige studies in pasiënte met prostaatkanker dui daarop dat Keytruda 'n groter anticancer-effek as Yervoy kan veroorsaak, en veroorsaak dat minder newe-effekte begin. As hierdie voorlopige bevindinge met Keytruda bevestig word, kan kombinasieterapie met Keytruda plus Provenge 'n goeie manier wees om die antikankeraktiwiteit van die immuunstelsel verder te verbeter.
Die Abscopale Effek
Straling, gerig op 'n metastatiese tumor wat deur 'n skandering waargeneem word, is nog 'n moontlike manier om die immuunstelsel te stimuleer deur 'n proses wat die Abscopale effek genoem word. Wanneer 'n stralingsstraal die tumor selle beskadig, kom die selle van ons immuunstelsel na die sterwende tumor en verwyder die oorblywende sellulêre afval. Die Abscopale effek bestaan dus uit immuun selle wat eers tumor-spesifieke molekules op die sterwende tumor selle identifiseer en dan kankerselle in ander dele van die liggaam aftrek deur dieselfde tumor-spesifieke molekules as teikens te gebruik.
Daar is verskeie aantreklike aspekte van bestralings-geïnduseerde immuunterapie:
- Wanneer selektief en vaardig toegedien word, is daar in wese geen newe-effekte nie.
- Die behandeling word gedek deur alle vorme van versekering.
- Die straling is gewoonlik kragtig genoeg om die gewas wat geteiken word, uit te skakel.
- Dit is maklik om spotstraling met Provenge, Keytruda of albei te kombineer.
'N Woord Van
Ons begrip van immuunterapie vir prostaatkanker vorder vinnig, maar is nog in sy kinderskoene. Tog is dit opwindend om te besef dat ons reeds verskeie effektiewe gereedskap tot ons beskikking het. Die uitdaging vorentoe is om te leer hoe hierdie nuwe gereedskap optimaal gebruik kan word, óf alleen óf in kombinasie met mekaar. Hou 'n oop gesprek met jou dokter oor immunoterapie-opsies om te bepaal of dit reg is vir jou.
> Bronne:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Outoloë Sellulêre Immunoterapie vir Metastatiese Kastrasie-Resistente Prostaatkanker." In Drug Management of Prostate Cancer , pp. 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern et al. "Sipuleucel-T immunoterapie vir kastrasie-bestande prostaatkanker." New England Journal of Medicine 363, no. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube en Suzanne L. Topalian. "Antagoniste van PD-1 en PD-L1 in kankerbehandeling." In seminare in onkologie , vol. 42, nr. 4, pp. 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti, en Alessandro Sciarra. "'N Perspektief van immunoterapie vir prostaatkanker." Kankers 8, nr. 7 (2016): 64.