Gekonfronteer met struikelblokke in die ontwikkeling van 'n tradisionele MIV-entstof , het wetenskaplikes die afgelope jaar meer fokus gelê op die identifisering van natuurlike voorkomende immuunmeganismes wat die liggaam kan help om MIV-infeksie te voorkom, of selfs te voorkom.
Die bewyse vir hierdie benadering is sterk. Ons weet byvoorbeeld reeds dat daar 'n deelversameling van individue is wat elite-beheerders genoem word wat MIV kan beheer sonder die gebruik van dwelms.
Deur noukeurig na hierdie individue te kyk, het navorsers 'n aantal faktore wat met hierdie natuurlike beskerming verband hou, geïsoleer.
Hoof onder hierdie is 'n tipe immuunproteïene genaamd breë neutraliserende teenliggaampies (bNAbs) , wat dikwels in elite beheerders gesien word, en in teenstelling met 'tipiese' teenliggaampies, 'n breë verskeidenheid MIV-stamme kan neutraliseer.
In November 2016 het wetenskaplikes by die National Institutes of Health die ontdekking aangekondig dat 'n nuwe bNAb, genaamd N6, wat 98 persent van alle MIV-stamme in prekliniese laboratoriumtoetse kan neutraliseer. Hierdie nuwe immuunmiddel, wat van 'n MIV-elite-kontroleerder geïsoleer is, was na berig word 10 keer meer effektief in die moord op MIV as enige ander bekende bNAb.
Verstaan breedweg neutraliserende teenliggaampies
Teenliggaampies is Y-vormige proteïene wat deur die immuunstelsel vervaardig word om siekte-veroorsakende patogene soos bakterieë of virusse te help veg.
Oor die algemeen word die meeste geprogrammeer om een tipe patogeen en een patogeen alleen te bestry - 'n problematiese situasie aangesien MIV voortdurend gemuteer word en dit kan ontlok bloot deur onherkenbaar te word na die verdedigende teenliggaam.
In teenstelling hiermee kan bNAbs MIV opspoor, selfs soos dit morphs en mutates, wat die virus nie volgens sy strukturele konformasie identifiseer nie, maar deur reseptore op die oppervlak van die virus (genoem CD4-bindingsplekke), wat baie minder vatbaar is vir verandering.
Terwyl bNAbs meestal geassosieer word met elite beheer, sal hulle eintlik in alle persone met MIV ontwikkel, al is dit baie laer.
By baie elite beheerders word die teenwoordigheid van bNAbs as aangebore beskou, wat beteken dat hulle teen infeksie teenwoordig is. In nie-elite beheerders sal bNAbs oor die algemeen binne 2-3 jaar van aanvanklike infeksie voorkom, en die virus sal homself in selle en weefsels wat latente reservoirs bevat , waar dit grootliks verborge bly vir immuniteitsopsporing.
Wetenskaplikes glo nou dat indien hulle die immuunstelsel kan aanspoor om bnabs "op aanvraag" te produseer, kan hulle óf infeksie verhoed of die verloop van die siekte verlaag, sonder of sonder die hulp van medikasie.
Die natuurlike geskiedenis van breë neutraliserende teenliggaampies
Terwyl wetenskaplikes eers in die vroeë 1990's begin het om bNAbs te begin, was dit eers in 2009 dat 'n aantal hoogs effektiewe kandidate die aandag van entstofnavorsers onder die aandag gebring het. Onder hierdie was VRC01, 'n bNAb wat van 'n Afro-Amerikaanse man geïsoleer is, en is later getoon om 90 persent van alle MIV-1-stamme te neutraliseer.
VRC01 werk deur aan die CD4 bindingsplek op die oppervlak van die virus te heg, wat voorkom dat MIV 'n kwesbare gasheersel binnegaan.
Vroeë-diereproewe wat VRC01 ondersoek, het belofte getoon, met primate wat met die teenliggaampies geïnspireer is vir virale beheer vir 'n tydperk van ses maande.
Menslike proewe is daarenteen grootliks teleurstellend. 'N 2016-studie van die VIGS-kliniese proefgroep het getoon dat intraveneuse infusies van VRC01, terwyl dit goed geduld is, min gedoen het om virale beheer te onderhou in deelnemers wat van hul dwelms afgetrek is. Veelvuldige inspuitings kon nie op hierdie resultate verbeter nie.
Die ontdekking van die nuwe N6-teenliggaam word beskou as betekenisvol onder diegene wat dit sien as 'n natuurlike opvolger van VRC01, beide in sy genetiese afstamming en sterkte.
En daar is sterk bewyse om hierdie sienings te ondersteun.
Vorige tot N6 het die meeste bNAb-kandidate ook uiters breë, maar effens kragtige (soos by VRC01) of baie sterk, maar minder breed. N6 verskyn, ten minste in prekliniese proewe, om effektief op albei fronte te wees, wat 98% van 181 verskillende MIV-stamme neutraliseer (insluitende 16 van 20 stamme wat immuun teen ander bNAB's van sy klas is).
Baie van sy doeltreffendheid kan toegeskryf word aan die antilichaam se ongewone struktuur, wat dit moontlik maak om koolhidraat "deurjoue" te voorkom wat voorkom dat ander bNAb's van die virus verbind.
Sal N6 die deuropening oopmaak vir 'n MIV-behandeling?
As N6 dieselfde resultate in menslike proewe kan behaal, sal dit die eerste sodanige agent wees om te vergoed vir die diversiteit van MIV, beide op individue en bevolkingsgebaseerde vlak.
Dit is nie om te sê dit sal nie dieselfde struikelblokke tref nie, aangesien die vroeë VRC01-proewe getref is, waar direkte inenting die voordele van elite beheer nie herhaal het nie. Net so is daar min bewyse dat ons die immuunstelsel kan induseer om hierdie teenliggame self te produseer, ten minste in genoegsame hoeveelhede om as beskermend beskou te word.
Een van die grootste uitdagings vir navorsers is die feit dat die induksie van 'n enkele bNAb uiters moeilik bewys het. Tipies, wanneer wetenskaplikes probeer reageer, sal die liggaam antwoord met 'n teenstrydige reaksie, wat die effek effektief demp. In wese is dit die liggaam se manier om die remme op die immuunstelsel te plaas om te verseker dat dit nie onderaktiveer word nie (soos met outo-immuun siektes ) of onderaktiveer (soos met immuunonderdrukkende afwykings).
Verdere ingewikkelde aangeleenthede is die latente reservoirs waar MIV vir jare en selfs dekades lank van opsporing beskerm kan word. Die probleem is dit: slegs eerste sirkulasie virus kan geneutraliseer word deur bNAbs; Diegene weggesteek in sellulêre reservoirs kan nie. Dit is slegs deur MIV te "skop" uit die wegsteek dat bNAbs 'n kans het om 'n permanente, steriliserende geneesmiddel te bewerkstellig. Die veelsydige strategie, wat algemeen bekend staan as "kick-kill", word vandag beskou as 'n prioriteit onder vooraanstaande MIV-navorsingspanne.
Die toekoms van bNAb-navorsing
Of wetenskaplikes enige van hierdie struikelblokke kan oorkom, moet nog gesien word. Wat ons wel weet, is dat N6 die ander bnabs wat tans ondersoek word, ver oortref, beide in die breedte en neutraliserende potensiaal.
As gevolg van sy sterkte, lyk N6 'n voordeel bo VRC01 in soverre dit subkutane kan inspuit, eerder as IV. Daarbenewens het sy vermoë om byna alle MIV-stamme te neutraliseer, beteken dat dit as 'n middel kan gebruik om infeksie te behandel en te voorkom.
Terwyl 'n mens die navorsing met omsigtigheid moet nader, lyk dit op papier baie belofte. Die volgende stadium sal uitbrei na in vivo dierproewe, waarskynlik vroeg in 2017 begin.
Intussen word twee fase II-proewe in 2017 begin, wat die gebruik van VRC01 as 'n vorm van MIV-voorkoming ondersoek (algemeen bekend as MIV-voor-blootstelling-profylaxis, of PrEP ).
Die grootskaalse menslike proewe sal bepaal of VRC01 'n beskermende voordeel onder MIV-negatiewe persone kan bied, voorsien van twee intraveneuse infusies. Die eerste sal plaasvind in 24 plekke in Brasilië, Peru en die Verenigde State, met 'n inskrywing van 2.700 mans en transgendere persone wat seks met mans het . Die tweede sal 1.500 vroue in Botswana, Kenia, Malawi, Mosambiek, Suid-Afrika, Tanzanië en Zimbabwe werf.
> Bronne:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: Die effek van VRC01 op virale kinetika na analitiese behandeling onderbreking." Konferensie oor Retrovirusse en Opportunistiese Infeksies (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 Februarie, 2016; Konferensie abstrak 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. "Effek van infusie van 'n breë neutraliserende teenliggaam VRC01 op MIV-plasma-terugslag." Konferensie oor Retrovirusse en Opportunistiese Infeksies (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 Februarie, 2016; Konferensie-opsomming 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weeke, D .; et al. "bNAber: databasis van breë neutraliserende teenliggaampies." Nukleïensuurnavorsing. Januarie 2014; 42 (databasisuitgawe): D1133-1139.
> MIV-voorkomingsproefnetwerk (HPTN). "HPTN Studies: Studie Lys - HVTN 704 / HPTN 085 en HVTN 703 / HPTN 081." Washington DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Identifikasie van 'n CD4-bindende site-teenliggaam teen MIV wat naby-pan-neutralisasiebreedte ontwikkel het." Immuniteit. 15 November 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.