Veelvuldige strategieë wat nodig is om infeksie uit te wis
Die geskiedenis van MIV-entstof ontwikkeling is gekenmerk deur talle terugslae en teleurstellings, met elke oënskynlike "deurbraak" wat nog meer uitdagings en hekkies bied om te oorkom. Dikwels blyk dit dat vir een stap vorentoe-navorsers 'n onvoorsiene hindernis hulle met een en selfs twee stappe terugstel.
Op sommige maniere is dit 'n regverdige assessering, aangesien ons nog 'n lewensvatbare entstofkandidaat moet sien.
Aan die ander kant het wetenskaplikes in onlangse jare groot vordering gemaak, wat meer insig verkry in die komplekse dinamika van MIV-infeksie en die liggaam se reaksie op sulke infeksies. So verby is hierdie vooruitgang dat sommige nou glo dat 'n entstof binne die volgende 15 jaar moontlik is (onder andere Nobelpryswenners en MIV-mede-ontvanger Françoise Barré-Sinoussi ).
Of dit so 'n entstof bekostigbaar, veilig en maklik is om te administreer en te versprei na 'n wêreldwye bevolking, moet nog gesien word. Maar wat ons wel weet, is dat 'n aantal sleutelhindernisse opgelos moet word indien so 'n kandidaat ooit verder gaan as die bewys-van-konsep stadium.
3 maniere wat MIV-toediening van die MIV-toediening bevorder
Uit die mees fundamentele oogpunt is pogings om 'n MIV-entstof te ontwikkel, gehinder deur die genetiese diversiteit van die virus self. Die repliseringsiklus van MIV is nie net vinnig ('n bietjie meer as 24 uur nie), maar is geneig tot gereelde foute, wat gemuteerde kopieë van homself uitwerk wat rekomineer in nuwe stamme, aangesien die virus van persoon tot persoon oorgedra word.
Die ontwikkeling van 'n enkele entstof wat meer as 60 dominante stamme kan uitroei, asook die menigte rekombinante stamme - en op wêreldwye vlak - word al hoe meer uitdagend wanneer konvensionele entstowwe slegs teen 'n beperkte aantal virusstamme kan beskerm.
Tweedens, om MIV te beveg, vereis 'n sterk reaksie van die immuunstelsel, en dit weer waar stelsels misluk.
Tradisioneel begin gespesialiseerde witbloedselle CD4 T-selle die reaksie deur die moordenaarselle na die plek van die infeksie te sein. Ironies genoeg is dit die selle wat MIV teiken vir infeksie. Deur dit te doen, stamp MIV die liggaam se vermoë om homself te verdedig as die CD4-bevolking stelselmatig uitgeput is, wat lei tot die uiteindelike uiteensetting van verdedigings genaamd immuunuitputting .
Ten slotte word die uitwissing van MIV benadeel deur die virus se vermoë om weg te steek van die liggaam se immuunverdediging. Kort ná infeksie, terwyl ander MIV vrylik in die bloedstroom sirkuleer, vestig 'n deel van die virus (genoem provirus ) hulself in verborge sellulêre heiligdomme (genoem latente reservoirs ). Eens in hierdie selle is MIV beskerm teen opsporing. In plaas daarvan om die gasheersel te besmet en dood te maak, verdeel die latente MIV eenvoudig langs die gasheer met sy genetiese materiaal ongeskonde. Dit beteken dat, selfs al word vrye sirkulerende MIV uitgewis, die "verborge" virus as die potensiaal om reaktief te wees en weer infeksie te begin.
Hindernisse om te oorkom
Dit is in die afgelope jaar duidelik geword dat die oorwinning van hierdie struikelblokke 'n veelvuldige strategie sal vereis en dat 'n enkele benadering waarskynlik nie die doelwitte sal bereik wat nodig is om 'n steriliserende entstof te ontwikkel nie.
Die hoofkomponente van hierdie strategie sal dus moet aanspreek:
- maniere om die menigte genetiese MIV-stamme te neutraliseer
- maniere om die toepaslike immuunrespons te bewerkstellig wat nodig is vir beskerming
- maniere om die integriteit van die immuunstelsels te handhaaf
- maniere om latente virusse skoon te maak en dood te maak
Vordering word gemaak oor baie van hierdie voorgestelde strategieë, met wisselende vlakke van effektiwiteit en sukses, en kan soos volg omskryf word:
Stimulering van 'n "Breed Neutraliserende" Immuunrespons
Onder mense wat met MIV leef, is daar 'n deelversameling van individue wat bekend staan as elite beheerders (EC's) wat 'n natuurlike weerstand teen MIV het .
In onlangse jare het wetenskaplikes begin om die spesifieke genetiese mutasies wat hulle glo aan hierdie natuurlike, beskermende reaksie te identifiseer, te identifiseer. Onder hulle is 'n deelversameling van gespesialiseerde verdedigingsproteïene bekend as breë neutraliserende teenliggaampies (of bNAbs) .
Teenliggaampies verdedig die liggaam teen 'n spesifieke siekte veroorsakende middel (patogeen). Die meeste is nie-breë neutraliserende teenliggaampies, wat beteken dat hulle net een of verskeie patogeen tipes doodmaak. In teenstelling hiermee het bNAbs die vermoë om in sommige gevalle 'n breë spektrum van MIV-variante dood te maak, tot 90%. Dit beperk die virus se vermoë om te besmet en versprei.
Tot op datum het wetenskaplikes nog 'n effektiewe manier om 'n bNAb-respons op vlakke te identifiseer waar dit as beskermend beskou kan word, te identifiseer en dat so 'n reaksie waarskynlik maande of selfs jare sal neem om te ontwikkel. Kompliserende sake nog verder is die feit dat ons nog nie weet of die stimulering van hierdie bnabs skadelik kan wees nie - of hulle teen die liggaam se eie selle kan optree en enige voordeelbehandeling kan misbruik.
Met dit gesê word daar baie gefokus op die direkte inenting van 'n bNAbs in mense met gevestigde MIV-infeksie. Een so 'n bNAb, bekend as 3BNC117, blyk nie net om die infeksie van nuwe selle te sluit nie, maar ook om MIV-geïnfekteerde selle te verwyder. So 'n benadering kan eendag toelaat vir 'n alternatiewe of komplementêre benadering tot terapie vir mense wat reeds met die virus besmet is.
Handhawing of herstel van immuunintegriteit
Selfs as wetenskaplikes die produksie van bnAbs effektief kon induseer, sal dit waarskynlik 'n sterk immuunrespons vereis. Dit word beskou as 'n groot uitdaging omdat MIV self immuunuitputting veroorsaak deur aktiewe "helper" CD4 T-selle af te daal.
Verder word die liggaam se vermoë om MIV te beveg met sogenaamde "moordenaar" CD8 T-selle, mettertyd afneem namate die liggaam ondergaan wat bekend staan as immuunuitputting . Tydens 'n chroniese infeksie sal die immuunstelsel homself voortdurend reguleer om te verseker dat dit nie oorimuleer word nie (veroorsaak outo-immuun siekte) of ondersimuleer (sodat patogene ongehinderd kan versprei).
Veral tydens langtermyn MIV-infeksie kan onderaktivering tot gevolg hê namate CD4-selle progressief uitgewis word en die liggaam minder in staat is om die patogeen te identifiseer ('n situasie soortgelyk aan dié van pasiënte met kanker). Wanneer dit gebeur, maak die immuunstelsel per ongeluk die remme op 'n gepaste reaksie, wat dit minder en minder in staat stel om homself te verdedig.
Wetenskaplikes by Emory Universiteit het begin om die gebruik van gekloonde teenliggaampies genaamd ipilimumab te ondersoek , wat die "remme" kan vrylating en CD8 T- selproduksie kan herleef.
Een van die meer entoesiastiese stukke navorsing, wat tans in primaatproewe is, behels die gebruik van die gestremde "dop" van 'n gemeenskaplike herpesvirus genaamd CMV , waarin nie-siektesfragmente van SIV (die primêre weergawe van MIV) ingevoeg word. . Wanneer vakke met die geneties veranderde CMV geïnokuleer word, het die liggaam gereageer op die "bespot" infeksie deur CD8 T-selproduksie te versnel om te beveg wat hulle glo wat hulle glo SIV te wees.
Wat die CMV-model besonder dwingend maak, is die feit dat die herpesvirus nie uit die liggaam uitgeskakel word nie, soos 'n koue virus, maar hou aan en weer aan repliseer. Of dit tot langtermyn immuniteitsbeskerming verleen, moet nog bepaal word, maar dit bied 'n dwingende bewys van konsep.
Die skoonmaak en moord van Latente MIV
Een van die grootste struikelblokke vir die ontwikkeling van 'n MIV-entstof is die spoed waarteen die virus in staat is om latente reservoirs te vestig om immuniteitsdeteksie te ontduik. Daar word geglo dat dit so gou as vier uur kan plaasvind in die geval van anale seksoorsending. Dit kan vinnig van die plek van infeksie na die limfknope beweeg, tot vier dae in ander soorte seksuele of nie-seksuele oordrag .
Tot op datum is ons nie heeltemal seker van hoe groot of groot hierdie reservoirs mag wees nie, of hul potensiaal om virale rebound (dws 'n terugkeer van virus) te bewerkstellig in diegene wat geglo het dat hulle besmet is van infeksie.
Sommige van die mees aggressiewe stukke van navorsing behels vandag 'n sogenaamde "kick-kill" -strategie deur stimulerende agente te gebruik wat latente MIV kan skop, en sodoende 'n sekondêre agent of strategie moontlik maak om die nuut blootgestelde virus te "doodmaak".
In hierdie verband het wetenskaplikes sukses behaal met die gebruik van dwelms genaamd HDAC inhibeerders, wat tradisioneel gebruik is om epilepsie en gemoedsversteurings te behandel. Terwyl studies het getoon dat nuwer HDAC-dwelms in staat is om 'n dormante virus te "wakker", het hulle nog nie die reservoirs skoongemaak of selfs hul grootte verminder nie. Hoop word tans vasgelê op die gekombineerde gebruik van HDAC en ander nuwe dwelmmiddels (insluitend PEP005 , wat gebruik word om 'n soort sonverwante velkanker te behandel).
Meer problematies is egter die feit dat HDAC inhibeerders moontlik giftigheid en die onderdrukking van die immuunresponse kan veroorsaak. As gevolg hiervan, kyk wetenskaplikes ook na 'n klas dwelms, genaamd TLA-agoniste, wat 'n immuunrespons voorkom, eerder as om die virus te verberg. Vroeë primaatstudies is belowend, met nie net 'n meetbare vermindering van die latente reservoirs nie, maar 'n beduidende toename in CD8 "moordenaar" -selaktivering.
> Bronne:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "MIV-entstof: onlangse vooruitgang, huidige padblokkades en toekomstige aanwysings." Tydskrif vir Immunologie Navorsing. 25 April 2015; Vol. 2015; doi: 10,1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "HIV Elite Controller Study (MMA-0951)." Die Rockefeller Universiteit; New York, NY; 9 Februarie 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "MIV-1-terapie met monoklonale teenliggaampies 3BNC117 ontlok gasheer-immuunresponse teen MIV-1." Wetenskap. 5 Mei 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Histon-deacetylase-inhibeerders vererger die uitskakeling van MIV-geïnfekteerde selle deur cytotoxiese T-limfosiete . " PLoS Patogenen . 14 Augustus 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) en TLR9-agoniste werk saam om MIV-1-koevert-antigeen-response in Rhesus Macaques te verbeter." Tydskrif vir Virologie. Maart 2014; 88 (6): 3329-3339.