In die somer van 2017 het navorsers gerapporteer oor die resultate van die CANTOS-verhoor, waarin behandeling met die anti-inflammatoriese geneesmiddel canakinumab (Illaris, Novartis) die risiko van groot kardiovaskulêre gebeure in mense met hoë risiko's aansienlik verminder het.
Die meeste kenners meen dat CANTOS as 'n landmerk-verhoor onthou sal word, aangesien dit die eerste baie soliede kliniese bewyse is dat dwelmterapie wat spesifiek daarop gemik is om inflammasie te verminder, hartuitkomste kan verbeter.
Identifisering van inflammasie as 'n nuwe teiken vir voorkomende behandeling is beslis 'n rede vir optimisme, en ons kan verwag dat baie navorsing nou in die rigting gefokus gaan word. Ons moet egter ook skepties wees dat die spesifieke dwelm wat gebruik word in die CANTOS-proef-kanakinumab, ooit 'n belangrike behandelingsopsie vir mense met verhoogde kardiovaskulêre risiko word.
Inflammasie en Aterosklerose
Dit is al dekades bekend dat inflammasie 'n rol speel in aterosklerose , en spesifiek, daardie inflammatoriese selle is 'n prominente kenmerk van aterosklerotiese plate. Binne dié plate, makrofage ('n tipe witbloedselle) wat geoksideerde LDL-cholesterol opneem, ontbloot 'n leër van inflammatoriese stowwe wat ontsteking veroorsaak. Daar word al jare geglo dat hierdie inflammasie help lei tot plaakgroei en selfs plaakbreuk. Die ruptuur van 'n gedenkplaat kan fataal wees. Plaakbreuk is gewoonlik die gebeurtenis wat uiteindelik akute koronêre sindroom veroorsaak , wat lei tot onstabiele angina of 'n hartaanval .
Daar is ook bewyse uit kliniese proewe wat sterk daarop dui dat inflammasie belangrik is in die bepaling van 'n persoon se uitkoms met aterosklerose. Veral verhoogde bloedvlakke van twee merkers van inflammasie- C-reaktiewe proteïene (CRP) en interleukien-6 word geassosieer met 'n verhoogde risiko van hartaanvalle en ander kardiovaskulêre gebeure.
Verder het studies getoon dat statin-middels wat bekend is om cholesterolvlakke te verminder, maar wat ook inflammasie verminder, effektief is in die verbetering van kliniese uitkomste van hoërisiko-individue wat hoë CRP-vlakke het, selfs as hul cholesterolvlakke nie besonder verhef word nie. (Baie kenners meen dit is omdat statines veel meer doen as om "slegs" cholesterol te verminder wat hulle uniek effektief maak om kardiovaskulêre risiko te verlaag. Lees meer oor wat statine "anders" maak. )
Tot die CANTOS-verhoor het geen kliniese studie ooit bewys dat die vermindering van vaskulêre inflammasie, sonder om cholesterolvlakke ook te verminder, kliniese uitkomste sou verbeter nie.
Die CANTOS-proef
Die CANTOS-verhoor het voordeel getrek uit 'n unieke dwelm wat 'n spesifieke komponent van die inflammatoriese reaksie teiken. Canakinumab is 'n monoklonale teenliggaam wat interleukien-1b inhibeer, 'n sitokien wat krities belangrik is in die inflammatoriese weg wat verband hou met interleukien-6. Canakinumab is vir 'n aantal jare goedgekeur vir die behandeling van sekere ernstige rumatiektes, maar is nog nooit gebruik om kardiovaskulêre siektes te behandel nie.
In die CANTOS-verhoor is meer as 10,000 mense wat hartaanvalle oorleef het, en wat CRP-bloedvlakke verhoog het, gesentraliseer om inspuitings van kanakinumab of placebo te ontvang.
Na 'n gemiddeld van 3,7 jaar van opvolging, het mense wat gerandomiseer is om 150 mg inspuitings van canakinumab (maar nie diegene wat 50 mg of 300 mg het nie) 'n statisties verminderde risiko gehad van kardiovaskulêre gebeure (soos gemeet deur 'n saamgestelde eindpunt bestaande uit nie-fatale hartaanval, nie-noodlottige beroerte of kardiovaskulêre dood). Algehele sterftes is nie deur canakinumab beïnvloed nie.
Die voordeel wat behaal is met 150 mg inspuitings, terwyl dit statisties beduidend was, was van relatief klein grootte en van marginale kliniese belang. In die placebo-groep was daar 4.11 kliniese gebeure per 100 persoonjare, teenoor 3,86 gebeurtenisse per 100 persoonjare in mense wat 150 mg kanakinumab ontvang.
Met ander woorde, die absolute vermindering in risiko in die studiepopulasie was na byna vier jaar van behandeling minder as 1 persent. Alhoewel hierdie vlak van voordeel nie baie indrukwekkend is nie, was dit steeds statisties betekenisvol. Die resultate van die CANTOS-proef dui dus duidelik aan dat die anti-inflammatoriese terapie vir die eerste keer algehele kardiovaskulêre uitkomste by hoërisiko-individue kan verbeter.
Dit is die moeite werd om te beklemtoon dat canakinumab nie 'n anti-inflammatoriese middel is nie. In plaas daarvan is dit gerig op 'n besondere en unieke aspek van die inflammatoriese kaskade. Dit is glad nie duidelik dat dwelms wat ander aspekte van inflammasie beïnvloed, ook voordelig sal wees nie. Trouens, dit is welbekend dat die nie-steroïedale anti-inflammatoriese middels (NSAIDS) die kardiovaskulêre risiko vererger . Dus, die oënskynlike kardiovaskulêre voordeel wat met canakinumab gesien word, is nie van toepassing op ander anti-inflammatoriese middels nie.
As 'n kantnota is mense in die CANTOS-verhoor wat canakinumab ontvang het waargeneem om 'n verminderde risiko van dood van longkanker te hê - ' n ander toestand waarin inflammasie vermoedelik 'n prominente rol speel. Die CANTOS-verhoor het ook 'n nuwe pad vir navorsing oor inflammasie en kanker oopgemaak.
Die belangrikste nadelige gebeurtenis wat met canakinumab in die CANTOS-proefneming gesien is, was 'n klein maar statisties beduidende toename in die dood as gevolg van infeksies. Aangesien 'n sterk ontstekingsreaksie dikwels nodig is om infeksies te beveg, was hierdie bevinding nie 'n groot verrassing nie.
Wat dit alles beteken
Dit is te betwyfel dat die CANTOS-verhoor sal lei tot die wydverspreide gebruik van canakinumab vir die vermindering van kardiovaskulêre gebeure by mense met hoë risiko. Nie net lyk die werklike kliniese voordeel van canakinumab redelik marginaal nie, maar ook hierdie dwelm is buitengewoon duur. Huidige behandeling met canakinumab, by mense met ernstige reumatologiese toestande, kos sowat $ 200,000 per jaar. Die beskeie graad van kardiovaskulêre voordeel wat in die CANTOS-verhoor gesien word, sal byna seker nie die gebruik van so 'n duur dwelm regverdig nie.
So waarskynlik, die betekenis van die CANTOS-studie is nie dat dit 'n spesifieke nuwe voorkomende terapie vir hartsiektes geïdentifiseer het nie, maar eerder dat dit 'n nuwe teiken vir navorsing geïdentifiseer het.
Tot op hede is die vermindering van kardiovaskulêre risiko met medikasie beperk tot die verlaging van cholesterol (hoofsaaklik met statiene), en moontlik inhibeer trombose (met aspirien ). Dit blyk nou baie duideliker as ooit tevore dat die onderdrukking van spesifieke aspekte van die inflammatoriese respons binne bloedvate ook die voorkoms van kardiovaskulêre katastrofes kan verminder.
Ons kan verwag dat farmaseutiese maatskappye vinnig van hierdie nuwe benadering tot terapie gebruik kan maak, en hulle ontwikkeling van ander middels wat vaatontsteking kan versag, aansienlik verhoog. As hierdie poging iets uitmaak soos wat baie kenners nou voorspel, sal die CANTOS-verhoor uiteindelik uiteindelik beskou word as 'n belangrike deurbraak in die behandeling van kardiovaskulêre siektes - of die gebruik van canakinumab self al ooit voorkom.
'N Woord Van
Dit lyk nou feitlik seker dat inflammasie 'n belangrike rol speel in die ontwikkeling van aterosklerose, en in die uitkoms van mense wat aterosklerotiese vaskulêre siekte het. Die CANTOS-verhoor het getoon dat geteikende terapie wat op spesifieke aspekte van die inflammatoriese reaksie gemik is, die uitkoms van mense met hoë risiko aansienlik kan verbeter.
Terwyl canakinumab - die middel wat in die CANTOS-verhoor gebruik word - nooit in wydverspreide gebruik vir kardiovaskulêre siektes gebruik word nie, het navorsers nou 'n nuwe laan vir die behandeling van hierdie siekte gevestig. In die komende jare kan ons verwag om baie meer te hoor oor inflammasie as oorsaak van aterosklerose en oor nuwe terapieë wat daarop gemik is om hierdie ontsteking te onderdruk.
> Bronne:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Leducq Trans Atlantiese Netwerk op Aterotrombose. Inflammasie in Aterosklerose: Van Patofisiologie tot Praktyk. J is Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Anti-inflammatoriese terapie met Canakinumab vir aterosklerotiese siekte. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Aterosklerose: Huidige Patogenese en Terapeutiese Opsies. Nat Med 2011; 17: 1410.