EML4-ALK in longkanker en die rol van Crizotinib
As jou dokter jou vertel het dat jy 'n ALK-herrangskikking of ALK-positiewe longkanker het, kan jy voel dat jy in 'n land is wat 'n vreemde taal praat sonder 'n tolk. Wat is presies ALK, hoe algemeen is die ALK herrangskikking, en hoe word mense met ALK-positiewe longkanker behandel?
Definisie van 'n ALK-mutasie
'N ALK-herrangskikking is 'n abnormaliteit in 'n geen wat in kankerselle soos longkankercelle voorkom.
As 'n vinnige oorsig is gene die dele van chromosome in ons DNA wat kodeer vir dinge soos ons oogkleur en haarkleur. Hulle is ook die bloudruk wat kodeer vir proteïene wat die prosesse bestuur wat ons liggame glad verloop, of dat selle verdeel en groei.
Kanker selle is selle wat verskeie gene mutasies ondergaan het - veranderinge in gene - in die proses om kankerselle te word. Soos mense, is elke kanker anders en dra verskillende mutasies en genetiese veranderinge. Hierdie gemuteerde gene is op sy beurt kode vir proteïene wat abnormaal is en abnormale funksies uitvoer, soos die groei van 'n kanker.
In 2007 word 'n ALK-mutasie aangetref. Dit is 'n mutasie in 'n geen genaamd ALK (anaplastiese limfoom kinase.) Om meer akkuraat te wees, is hierdie mutasie eintlik 'n geenherrangskikking - 'n samesmelting van twee gene wat bekend staan as ALK en EML4 (echinoderm mikrotubule-geassosieerde proteïen soos 4). Hierdie abnormale geen ('n fusie-geen) is op sy beurt kodes vir 'n abnormale proteïen genaamd tyrosienkinase (daar is baie tipes tyrosienkinases.)
Tyrosien kinases is ensieme (proteïene) wat as chemiese boodskappers optree, seine stuur na die selgroeidsentrum wat vertel dat die sel verdeel en vermenigvuldig. Simplisties, tyrosine kinase "dryf" of dikteer die groei van 'n kanker (mutasies soos die EML4-ALK fusie-gen staan bekend as "bestuurdermutasies.")
Die opwindende deel van hierdie ontdekking is dat sommige kankers nou met tyrosienkinase-inhibeerders behandel kan word, middels wat tyrosienkinase (in hierdie geval die fusie-proteïen EML4-ALK) blokkeer en die groei van die kanker inhibeer deur die seine wat die sel te vertel, te blokkeer Om te verdeel. Deur die kanker se "on-off" skakelaar in wese te beheer, het hierdie medikasie die lewens van sommige mense met kanker wat ALK-mutasies het, verbeter.
Sommige mense is bekend met 'n ander mutasie wat in sommige mense met nie-kleinselle longkanker voorkom, wat 'n EGFR mutasie genoem word . Hierdie mutasie lei ook tot die vorming van abnormale tyrosiene kinase proteïene, en die EGFR tyrosien kinase inhibitor Tarceva (erlotinib) het die lewe van baie mense met longkanker verleng wat 'n tumor positief vir hierdie mutasie het.
Die volgende artikels praat verder oor die rol van mutasies in kankerselle:
Wat is ALK-positiewe longkanker?
ALK positiewe longkanker verwys na mense wat longkanker het wat positief toets vir 'n ALK-mutasie (die EML4-ALK-fusie-gen.) Hierdie mutasie is teenwoordig in drie tot vyf persent van mense met nie-kleincellig longkanker . Dit lyk dalk soos 'n klein getal op die eerste oogopslag, maar in die lig van die groot aantal mense wat jaarliks in die VSA gediagnoseer word met longkanker (na verwagting meer as 200 000 in 2017), is die getal eintlik redelik groot.
Is ALK herrangskikkings slegs in longkanker gesien?
Hierdie EML4-ALK-fusie-gen word ook gevind in sommige mense met neuroblastoom en anaplastiese grootsel limfom .
Verduidelikende Mutasies in Mense met Kanker
'N Verwarrende en belangrike punt om daarop te let, is dat die EML4-ALK-fusie-gen nie 'n oorerflike mutasie is soos die BRCA1- en BRCA2-mutasies in sommige mense met borskanker (en sommige ander kankers nie.) Mense met 'n longkanker positief vir die EML4 -ALK-fusie-gene is nie gebore met selle wat hierdie mutasie gehad het nie en het nie 'n neiging gehad om hierdie mutasie van hul ouers te hê nie. In plaas daarvan is dit 'n verworwe mutasie wat in sommige kankerselle ontwikkel as deel van kankerontwikkeling.
diagnose
'N ALK-mutasie word gediagnoseer deur molekulêre profilering van 'n monster van die tumor. Dit is belangrik om hierdie toetsing te doen dat 'n toereikende verskaffing van weefsel van óf 'n longbiopsie of longkanker-operasie verkry word. Navorsers kyk ook na maniere om te bepaal of 'n ALK-mutasie teenwoordig is voordat genetiese toetsing gedoen word, of kan vervang word vir genetiese toetsing. 'N Paar dinge wat 'n ALK-mutasie voorstel, kan teenwoordig wees, sluit in:
- Bloedwerk - 'n Toets genaamd CEA (karcinoembryoniese antigeen) is geneig om negatief te wees in mense met ALK-mutasies.
- Radiologie - In een studie het tumore wat positief is vir ALK solied en het dit nie iets wat die aardse glasvoorkoms genoem word nie. In teenstelling, 50 persent van diegene sonder die mutasie het radiologie studies met 'n grondglas voorkoms gehad.
In hierdie tyd bly molekulêre profiele (genetiese toetsing) egter die beste toets en is die standaard van sorg.
Wie is waarskynlik 'n ALK mutasie?
Die tipes mutasies teenwoordig in longkanker wissel afhangende van die tipe longkanker . EML4-ALK-fusiegenes is verreweg die algemeenste by mense met die tipe nie-kleinselle longkanker genaamd long adenokarsinoom . In seldsame gevalle is ALK gevind in mense met plaveiselkarsinoom van die longe ('n ander soort nie-kleinselle longkanker) en kleinselle longkanker .
Daar is ook sekere mense wat meer geneig is om die ALK-fusie-geen te hê. Dit sluit in jonger pasiënte, mense wat nog nooit gerook het (of baie min gerook het nie), vroue en dié met Oos-Asiatiese etnisiteit . In 'n onlangse studie is gevind dat pasiënte jonger as 40 jaar positief getoets het vir die EML4-ALK-fusie-gen byna 50 persent van die tyd (in teenstelling met 3 tot 5 persent van alle ouderdomme met longkanker.)
Wie moet getoets word vir 'n ALK-mutasie (herrangskikking)?
Verskeie organisasies het saamgewerk om riglyne te ontwikkel oor wie vir 'n ALK-mutasie getoets moet word. Die konsensus was dat alle pasiënte met gevorderde stadium adenokarsinoom vir ALK- en EGFR-mutasies getoets moet word, ongeag geslag, rookgeskiedenis, ander risikofaktore en ras.
Een beperking is dat sommige gewasse gebiede het wat verskillende tipes longkanker voorkom. Byvoorbeeld, die weefsel in een deel van 'n biopsie kan soos adenokarsinoom lyk en die weefsel in 'n ander deel van die biopsiemonster kan lyk soos kleinselkanker.
Daar is 'n paar uitsonderings wat dokters aan hierdie riglyne kan maak. Byvoorbeeld, toetsing kan aanbeveel word vir iemand wat nog nooit gerook het nie, alhoewel hul tipe longkanker nie adenokarsinoom voorkom nie. Hierdie riglyne sal waarskynlik verander, aangesien meer oor hierdie mutasies geleer word, en ander mutasies word ontdek en daaropvolgende behandelings ontwikkel.
Hoe word ALK positiewe longkanker behandel?
Alhoewel ALK-herrangskikkings in longkanker net in 2007 ontdek is, is 'n behandeling (nou vier) vir mense wat hierdie mutasie het (en ook metastatiese longkanker het) reeds deur die FDA goedgekeur. Hierdie FDA-goedkeuring - net 4 jaar na die ontdekking van die herrangskikking - is opwindend te midde van 'n agtergrond van longkankerbehandelings wat die afgelope paar dekades nie oorleef het nie.
Kom ons begin deur te praat oor die eerste medikasie wat goedgekeur is, en meld dan addisionele medikasie wat nou goedgekeur is vir diegene met ALK herrangskikkings
Hoe werk dit ? Die medikasie - Xalkori (crizotinib) is 'n inhibitor van tyrosienkinase. In hierdie geval bind Xalkori aan die tyrosienkinase-reseptor op die oppervlak van longkankercelle en inhibeer die abnormale ALK-proteïen. 'N makliker manier om dit te verstaan is om die tyrosien kinase reseptor as 'n slot te dink en die tyrosien kinase proteïen (gemaak deur die abnormale geen) as 'n sleutel. Mense met 'n ALK-mutasie het 'n abnormale sleutel. Wanneer die sleutel ingevoeg word, word seine na die groeisentrum gestuur om selle te verdeel sonder om te stop. Medisyne soos Xalkori werk deur die sleutelgat te blokkeer - soortgelyk asof jy die sleutelgat op jou voordeur met beton gevul het. Aangesien die sleutel (die abnormale proteïen) nie in die slot kan kom nie (bind aan die reseptor), bereik die sein vir die sel om te verdeel en groei nooit die beheerkantoor nie en word die selverdeling (groei van die tumor) gestop.
Hoe goed werk dit? Studies het bevind dat behandeling met Xalkori 'n mediane progressievrye oorlewing van 7 tot 10 maande tot gevolg het. Daar is ongeveer 'n 50 tot 60% reaksietempo vir die geneesmiddel. Dit mag dalk nie dramaties lyk nie, veral in vergelyking met behandelings vir ander kankers, maar dit is opmerklik dat die mense in hierdie studies reeds vorige chemoterapie ontvang het en misluk het en die verwagte reaksietempo vir verdere tradisionele chemoterapie slegs sowat 10% sou wees met 'n gemiddelde progressie-vrye oorlewing van ongeveer 3 maande.
Alhoewel die reaksietempo met Xalkori beter is as met standaard chemoterapie, het studies nie bevind dat Xalkori algehele oorlewing verhoog nie . Tog, terwyl oorlewing belangrik is, is lewensgehalte ook belangrik. Die vertraagde vordering van kanker verminder waarskynlik die simptome wat verband hou met die kanker. In werklikheid het pasiënte wat met Xalkori behandel is, minder simptome in verband met hul longkanker gehad (minder kortasem , borspyn en moegheid.) Dit is ook onseker of hierdie studie akkuraat beoordeel word. oorlewingsyfer aangesien mense in hierdie studie toegelaat is om oor te skakel en die ander behandeling te gebruik as hulle simptome vorder. Meer mense het chemoterapie gestaak en oorskakel na crizotinib as andersom.
Sedert Xalkori goedgekeur is, is ander medikasie goedgekeur vir die behandeling van ALK-positiewe longkanker. Dit sluit in:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Daarbenewens is 'n nuwe geneesmiddel om ALK-positiewe longkanker aan te spreek, Alunbrig (brigatnib) goedgekeur op 28 April 2017.
Op die huidige tyd word gedink dat alectinib langer vordering vrye oorlewing bied as crizotinib (25.7 maande vs 10.4 maande) en het minder newe-effekte. Dit gesê, dit is belangrik om met jou onkoloog te praat oor watter van hierdie middels waarskynlik die beste vir jou sal werk.
Dit is belangrik om in gedagte te hou dat tyrosienkinase-inhibeerders nie ' n geneesmiddel vir longkanker is nie , maar eerder iets wat toelaat dat 'n gewas "in beheer gehou word", aangesien 'n medikasie vir diabetes die siekte kan beheer, maar dit nie genees nie. Daar word gehoop dat longkanker, ten minste sekere tipes met sekere mutasies, in die toekoms behandel kan word soos ander chroniese siektes soos diabetes.
weerstand
Ongelukkig, hoewel meer as die helfte van die mense goed reageer op behandeling, ontwikkel weerstand byna altyd met verloop van tyd en die geneesmiddel verloor doeltreffendheid. Vir mense wat weerstand ontwikkel, is daar nog opsies beskikbaar. Alectinib is in 2013 deurlopende aanwysing gegee vir mense met ALK-positiewe longkanker wat bestand is teen crizotinib. In Maart 2014 is 'n ander medikasie - Zykadia (ceritinib) - deur die FDA deurbraakbehandeling toegestaan. Aanvanklike reaksietariewe vir Zykadia was soortgelyk aan dié met Xalkori. Daarbenewens het baie mense wat weerstand teen Xalkori ontwikkel het, gereageer op Zykada. Nuwe medikasie word in kliniese toetse bestudeer vir mense wat weerstand ontwikkel, en sommige navorsers hoop dat pasiënte in die toekoms opeenvolgend met hierdie middels behandel word, aangesien weerstand ontwikkel.
Daarbenewens verander tumore dikwels (ontwikkel nuwe mutasies) oor tyd. Soms kan 'n medikasie wat op 'n ander behandelbare mutasie (soos EGFR) teiken, werk alhoewel 'n tumor nie aanvanklik positief was vir 'n EGFR-mutasie nie. Daar word gehoop dat ons in die nabye toekoms in staat sal wees om longkanker te behandel - ten minste hierdie subtipe - op dieselfde manier waarop ons ander chroniese siektes behandel.
Watter middel is die beste?
Kliniese proewe word tans aan die gang gesit om meer te leer oor watter van die vier medisyne wat nou beskikbaar is, die beste werk. Daar is 'n paar bewyse dat nuwer dwelms (beide met ALK herrangskikkings en met ander mutasies) beter metastase in die brein kan behandel. As gevolg van die teenwoordigheid van die bloedbrein-versperring, is 'n reeks strak geweefde kapillêre wat baie gifstowwe (insluitende chemoterapie en geteikende terapieë) van die brein binnedring, baie van die middels wat ons tans beskikbaar het om longkanker te behandel, nie effektief teen die brein nie. metastases. Vir diegene met slegs 'n paar breinmetastases, het stereotaktiese brein radioterapie (SBRT) of kubermes 'n opsie aangebied om dit te behandel, maar ideaal, in die toekoms sal ons medikasie hê wat dit ook beter kan aanspreek.
Wees versigtig oor vitamien E-aanvullings
Ons waarsku altyd mense om enige aanvullings tydens die behandeling van kanker te gebruik sonder om eers met hul onkoloog te praat, en dit is belangrik met crizotinib (en moontlik die ander gerigte terapieë). In 2018 is gevind dat 'n komponent van vitamien E wat a-tokoferol genoem word, aansienlik kan interfereer met die behandeling met crizotinib. Vitamien E (of ten minste hierdie komponent) het die aktiwiteit van crizotinib albei gedemp, en ook die kanker sel dood as gevolg van crizotinib geïnhibeer. Dit was net waar vir a-tokoferol, en nie 'n ander vitamien E-komponent soos y-tokoferol. Dit gesê, baie vitamien E aanvullings en ander vitamien aanvullings wat vitamien E bevat, het dikwels a-tokoferol as 'n leidende bestanddeel.
Newe-effekte van behandeling
Soos met so baie behandelings vir kanker, het medikasie soos Xalkori newe-effekte. Gelukkig is baie hiervan baie milder as wat mense tydens tradisionele chemoterapie ervaar. Die mees algemene simptome wat mense op Xalkori ervaar, sluit in visuele probleme, diarree, naarheid, kortasem en abnormale lewerfunksietoetse. 'N Skaars, maar ernstige newe-effek wat opgemerk word, is die ontwikkeling van interstisiële longsiekte wat dodelik kan wees.
In die toekoms
Die ALK fusie geen is maar een van die vele mutasies teenwoordig in longkanker selle. Daar word gehoop dat, aangesien dit beter verstaan word, nuwe gerigte behandelings beskikbaar sal wees wat nie net weerstand teenwerk nie, maar ook ander abnormaliteite (bestuurdermutasies) in kankerselle rig. Wat crizotinib betref, word gedink dat die middel ook mense kan help wat nie die ALK-fusie-geen het nie, maar ook ander abnormale tyrosienkinasegenes het (soos 'n ROS1- herrangskikking .)
Finale Kommentaar
Ten einde medikasie te gebruik wat teikenmutasies soos ALK gebruik, moet mense met longkanker vir die mutasie getoets word. Terwyl riglyne aanbeveel om te toets vir almal met gevorderde adenokarsinoom en die gebruik van hierdie tegnologie neem toe, is daar steeds baie mense wat nooit die toets aangebied word nie.
Daar is 'n paar redes hiervoor. Een daarvan is dat dit 'n baie vinnig veranderende medisynegebied is, en geen dokter kan bo-op elke nuwe bevinding wees nie. Vra vrae. Doen 'n bietjie navorsing (of 'n vriend of geliefde ondersoek jou tumor.) Oorweeg om 'n tweede opinie by 'n kanker sentrum te kry wat 'n groot aantal pasiënte met longkanker sien.
- Hoe om 'n longkanker behandeling sentrum te kies
- Eerste stappe wanneer jy pas met longkanker gediagnoseer word
- Hoe om met Kanker te pleit
Nog 'n besorgdheid is die koste. Die nuwer medisyne wat abnormaliteite in kankerselle rig, kom dikwels met 'n steil prys. Maar daar is opsies beskikbaar. Vir diegene wat nie versekering het nie, is daar regerings sowel as privaat programme wat kan help. Vir diegene met versekering kan copay help programme help om koste te dek. In sommige gevalle kan die vervaardiger van die medisyne medikasie teen laer koste voorsien. En belangriker, as deelnemer aan 'n kliniese proef word medisyne, sowel as kantoorbesoeke, dikwels gratis voorsien.
As 'n finale noot, maak nie saak hoeveel jy van jou mediese span leer nie, daar is niks soos om te hoor van mense wat eintlik daar was en die behandelings ontvang wat jy waarskynlik sal ontvang nie. Kyk na ondersteuningsgroepe vir mense met longkanker en vra of iemand anders 'n ALK-mutasie het. Sommige organisasies soos LUNGevity het 'n ooreenstemmende diens (die LUNGevity LifeLine) waarin hulle jou selfs kan ooreenstem met iemand met longkanker wat 'n soortgelyke tipe en stadium van die tumor het.
> Bronne:
> Amerikaanse Vereniging vir Kanker Ondersoek. Nuwe bevindinge oop deure vir rasionele longkankerbehandelingstrategieë. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Behandeling van ALK-positiewe nie-klein sel longkanker. Argiewe van Patologie en Laboratoriumgeneeskunde . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. ALK / EML4 Fusion Gene kan gevind word in 'n suiwer plaveiselkarsinoom van die long. Tydskrif van Torakale Onkologie . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Meganismes van weerstand teen crizotinib by pasiënte met ALK-gene herrangskik nie-kleinselle longkanker. Kliniese Kanker Ondersoek . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Molekulêre genetiese toetsing vir long adenokarsinoom: 'n praktiese benadering tot klinies relevante mutasies en translokasies. Tydskrif vir Kliniese Patologie . 2013 Jun 25. (Epub voor druk).
> Forde, P., en C. Rudin. Crizotinib in die behandeling van nie-kleinselle longkanker. Deskundige advies in Farmakoterapie . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Longkanker, en Persoonlike Terapie: Portent van die Toekoms? . Tydskrif van die Nasionale Kanker Instituut . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Meganismes van verworwe krizotinibweerstand in ALK-herschikte longkanker. Wetenskap Translasionele Geneeskunde . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Twee nuwe ALK-mutasies bemiddel verworwe weerstand teen die volgende generasie ALK-inhibeerder Alectinib. Kliniese Kanker Ondersoek . Gepubliseer OnlineFirst 16 September 2014.
> Kim, S. et al. Heterogeniteit van genetiese veranderinge wat verband hou met die verkryging van krizotinibweerstand in ALK-herschikte longkanker. Tydskrif van Torakale Onkologie . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Molekulêre Toetsriglyne vir Keuring van Longkankerpatiënten vir EGFR en ALK Tyrosine Kinase Inhibitors: Riglyn van die Kollege van Amerikaanse Patoloë, Internasionale Vereniging vir die Bestudeer van Longkanker, en Vereniging van Molekulêre Patologie. Tydskrif van Molekulêre Diagnostiek . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Hoë voorkoms van geenafwykings by jong pasiënte met longkanker. Tydskrif van Torakale Siekte . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib vir die behandeling van ALK-herschikt nie-kleincellige longkanker: 'n sukses verhaal om die tweede dekade van molekulêre geteikende terapie in die onkologie in te lei. Onkoloog . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A., en M. Krzakowski. Crizitinib in die behandeling van nie-klein-sel longkarsinoom. Hedendaagse Onkologie (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Ontleding van bestuurdermutasies in vroulike nie-roker Asiatiese pasiënte met pulmonale adenokarsinoom. Sel Biochemie en Biofisiologie . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib versus chemoterapie in gevorderde ALK-positiewe longkanker. Die New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Universiteit van Colorado Kanker Sentrum. ALK-positiewe longkanker ontwikkel crizotinib-weerstand - nou wat? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. 'N Belangrike komponent van Vitamien E, a-Tocopherol inhibeer die anti-tumor aktiwiteit van Crizotinib teen selle wat deur EML4-ALK getransformeer word. Europese Tydskrif vir Farmakologie . 2018 Feb 11. (Epub voor druk).